Современные аспекты лечения неспецифического язвенного колита у детей. Лекарственный справочник гэотар Лечение синдрома нарушенного всасывания

Настоящее изобретение относится к 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойной кислоте или 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойной кислоте, которые описываются общей формулой :

или их фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, обладающая терапевтическим действием при язвенном колите, на основе этих соединений, а также к терапевтическому средству для применения при язвенном колите, включающему в качестве активного ингредиента 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойную кислоту, 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойную кислоту или 5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензойную кислоту или их фармацевтически приемлемую соль. Соединение по настоящему изобретению может эффективно доставляться в толстую кишку как месту его воздействия, подвергаться разложению бактериальной флорой кишечника, так что в толстой кишке образуется 5-аминосалициловую кислоту в качестве активного ингредиента. 3 н.п. ф-лы, 1 табл., 9 ил.

Рисунки к патенту РФ 2341529

Область техники

Настоящее изобретение относится к 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойной кислоте (далее обозначаемой как «соединение », описываемой общей формулой , или к 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойной кислоте (далее обозначаемой как «соединение », описываемой общей формулой , или к их фармацевтически приемлемой соли

Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для применения при язвенном колите, включающему в качестве активного ингредиента соединение , соединение или 5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензойную кислоту (далее обозначаемую как «соединение », описываемую общей формулой , или их фармацевтически приемлемую соль.

Уровень техники

5-аминосалициловая кислота (далее обозначаемая как «5-АСК») обладает активностью в отношении восстановления свободных радикалов (DPPHL), связывания пероксида водорода, связывания иона гипохлорита, ингибирования перекисного окисления липидов и биосинтеза лейкотриена В 4 , в связи с чем она используется как терапевтическое средство при язвенном колите (ЯК) и болезни Крона (БК), в целом относимых к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК), которые представляют собой воспалительные заболевания, трудно поддающиеся лечению, требующие длительных курсов терапии, в течение которых периоды ремиссии и обострения могут чередоваться (см., например, не патентный документ 1).

Однако, известно, что перорально вводимая 5-АСК, как таковая, быстро и полностью всасывается в верхней части тонкой кишки и лишь небольшое количество 5-АСК, которое оказывает эффект путем локального воздействия на участок воспаления, доставляется в зону толстой кишки к месту поражения (см., например, не патентный документ 3).

В этой связи, для целей доставки 5-АСК к нужному участку воздействия в толстой кишке, была изучена система лекарственной доставки (далее называемая как СЛД) для 5-АСК и пролекарств 5-АСК (см., например, непатентные документы 1, 2 и 4).

Имеется СЛД-препарат на основе 5-АСК, торговое название Пентаза (Pentase) (зарегистрированная торговая марка), производимый компанией Nisshin Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., который изготавливается в виде, позволяющем достичь постепенного высвобождения 5-АСК в области, простирающейся от тонкой кишки до ободочной кишки, за счет нанесения на 5-АСК покрытия из пористой пленки этилцеллюлозы (см., например, не патентные документы 1 и 2). Однако известно, что значительное количество 5-АСК переносится в плазму после перорального введения Пентазы взрослому человеку в состоянии натощак в дозе 1000 мг в виде 5-АСК, хотя концентрация в плазме неизмененного лекарственного вещества снижается в минимальной точке до уровня одной четырнадцатой (С max = 1448,6±586,4 нг/мл) в сравнении с вариантом перорального введения одной 5-АСК, как таковой (см., например, непатентный документ 5).

Далее, имеется препарат салазосульфапиридин, представляющий собой пролекарство 5-АСК (далее называемый как «САСП») (торговое наименование: салазопирин (зарегистрированная торговая марка), производимый компанией Pfizer Inc.), в котором аминогруппа 5-АСК азотирована (см., например, непатентный документ 3). Данное соединение метаболизируется до 5-АСК кишечными бактериями, имеющимися в толстой кишке, которые содержат фермент, осуществляющий восстановление азогруппы. Несмотря на то, что была установлена эффективность САСП при язвенном колите, имеются проблемы, определяемые разными неблагоприятными реакциями, такими как гиперчувствительность к препарату, мужское бесплодие, тошнота и головная боль, которые вызываются сульфапиридином (СП), образуемым после разложения САСП кишечными бактериями (см., например, непатентный документ 3).

Дополнительно, в качестве других пролекарств, известны метил-5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензоат и метил-2-ацетокси-5-( -D-глюкопиранозиламино)бензоат, которые являются глюкозными гликозидами метил-5-аминосалицилата, обладающими высокой водорастворимостью (см., например, непатентные документы 6 и 7). Несмотря на то, что безопасность данных соединений установлена, их терапевтическое действие при язвенном колите исследовано не полностью.

Дополнительно, сообщается, что, кроме 5-АСК, в качестве пролекарства стероидного соединения при лечении язвенного колита применяется такое терапевтическое средство, как гликозид дексаметазона, или преднизолона с глюкозой, или аналогичным компонентом (см., например, непатентный документ 1). Целью использования данного соединения является получение специфического лекарственного средства, доставляемого в толстую кишку. Однако сообщалось, что после внутрижелудочного введения крысам только 60% глюкозного производного дексаметазона доставляется в слепую кишку и только 15% или менее глюкозного производного преднизолона доставляется в слепую кишку.

Как указывалось выше, в настоящее время неизвестны лекарственные средства для лечения язвенного колита, которые были бы безопасны, могли вводиться в течение длительного периода времени и которые могли бы эффективно доставлять 5-АСК, применяемую в качестве терапевтического средства при язвенном колите, в толстую кишку, к месту поражения, практически без абсорбции или метаболизации в желудке или в верхней части тонкой кишки.

[Патентный документ 1] JP-B-60-501105

[Непатентный документ 1] Folia Pharmacol. Jpn. 104, pp. 447-457 (1994)

[Непатентный документ 2] Folia Pharmacol. Jpn. 104, pp. 303-311 (1994)

[Непатентный документ 3] Scandinavian Journal of Gastroenterology, 23, pp. 107-112 (1988)

[Непатентный документ 4] Advanced Drug Delivery Reviews, 7, pp. 143-199 (1991)

[Непатентный документ 5] Yakuri To Chiryo, 22 (Suppl. 10), pp. S2467-2495 (1994)

[Непатентный документ 6] Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4), pp. 143-148 (1991)

[Непатентный документ 7] Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332 (9), pp. 321-326 (1999)

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые решает изобретение

Целью настоящего изобретения является разработка терапевтического средства для лечения язвенного колита, с помощью которого возможно доставлять 5-АСК, применяемую в качестве терапевтического средства при язвенном колите, в толстую кишку, к месту поражения, без ее абсорбции или метаболизации в желудке или в верхней части тонкой кишки, и который можно безопасно вводить в течение длительного периода времени.

Средства для решения существующих проблем

В результате широкомасштабных исследований авторы настоящего изобретения нашли соединение, с помощью которого могут быть достигнуты указанные выше цели, что и составило предмет настоящего изобретения.

Настоящее изобретение может включать соединение , или соединение , или их фармацевтически приемлемую соль.

Далее, настоящее изобретение может включать фармацевтическую композицию, содержащую соединение , или соединение , или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также терапевтическое средство для лечения язвенного колита, включающее соединение , соединение или соединение (для удобства, далее в описании все они будут называться в целом как «соединение по настоящему изобретению») или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Поскольку соединение по настоящему изобретению метаболизируется до 5-АСК кишечной бактериальной флорой, то при использовании соединения по настоящему изобретению системные побочные эффекты могут быть снижены и становится возможным длительное введение относительно высокой дозы.

Ниже дается определение терминов, использованных в настоящем изобретении.

Термин «язвенный колит» относится к эрозивному неспецифическому воспалению толстой кишки неизвестной этиологии, которое в основном поражает слизистую оболочку и часто приводит к образованию эрозий и язв.

Ниже настоящее описание описывается более детально.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, в соответствии с приведенным ниже способом из известного соединения или промежуточного соединения, которое может быть легко получено. При получении соединения по настоящему изобретению, если исходное вещество содержит заместитель, который может оказать влияние на ход реакции, в соответствии с общей стратегией, реакцию проводят после защиты исходного вещества соответствующей защитной группой по известной методике. Далее, после завершения реакции указанная защитная группа может быть удалена по известной методике.

Способ получения 1

(В приведенных формулах R 1 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; R 2 означает D-глюкопиранозил или D-галактопиранозил (каждая гидроксильная группа в R 2 может быть защищена защитной группой, такой как ацетил); и Х означает атом галогена, такой как атом фтора, хлора, брома и иода).

Стадия 1

Данная стадия представляет собой этерификацию известного соединения и может быть проведена по известной методике (см. не патентный документ 7). Температура реакции поддерживается в приемлемом диапазоне от 20°С до 200°С. В основном растворитель, применяемый в реакции, может варьироваться в зависимости от типа получаемого эфира карбоновой кислоты, и его примеры могут включать спирты, такие как метанол и этанол. Примеры кислоты могут включать неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота. Время реакции варьирует в зависимости от типа используемого исходного вещества, температуры реакции и в основном составляет от 1 часа до 72 часов.

Стадия 2

Данная стадия представляет собой конденсацию соединения с соединением, полученным при галогенировании глюкозы или галактозы по аномерному положению, которая может быть проведена по известной методике per se (см. непатентный документ 7). Данная реакция протекает при инверсии конфигурации в присутствии катализатора. Примеры катализатора для данной реакции могут включать оксид серебра (I), оксид ртути (II) и AgOCOR 3 (R 3 обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода). В основном, применяемый в реакции растворитель конкретно не ограничивается, главное, чтобы он не участвовал в данной реакции, и в качестве его примера может быть назван хинолин. Температура реакции поддерживается в приемлемом диапазоне от 0°С до 100°С. Время реакции может варьировать в зависимости от типа используемого исходного вещества, температуры реакции и т.п., и составляет от 1 часа до 72 часов. Далее, если желательно, защитная группа для каждой гидроксильной группы в R 2 полученного соединения может быть удалена по известной методике.

Дополнительно, несмотря на то, что соединение , представляющее собой исходное вещество, коммерчески доступно, оно может быть также получено, например, по указанной ниже методике. Данная реакция представляет собой реакцию галогенирования по аномерному положению сахара, такого как глюкоза или галактоза, и может быть проведена по известной методике per se. Примеры галогенирующего агента могут включать в основном раствор бромистого водорода в уксусной кислоте, оксибромид фосфора, оксихлорид фосфора и т.п. В основном, применяемый в реакции растворитель конкретно не ограничивается, главное, чтобы он не участвовал в данной реакции, и его примеры могут включать галогенсодержащие растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан. Температура реакции поддерживается в приемлемом диапазоне от 0°С до 100°С. Время реакции может варьировать в зависимости от типа используемого исходного вещества или температуры реакции и составляет от 1 часа до 72 часов.

Стадия 3

Данная стадия представляет собой гидрирование соединения и может быть проведена по известной методике per se (см. не патентный документ 7). Данная реакция может быть проведена, например, в присутствии металлического катализатора в соответствующем растворителе, в основном в атмосфере водорода при давлении от 1 до 10 атм и при температуре от 0°С до 100°С. Примеры металлического катализатора могут включать в основном палладий на угле, палладиевую чернь, диоксид платины, платину на угле и т.п. Выбор растворителя, применяемого в данной реакции, особо не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры подходящего растворителя могут включать простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, спирты, такие как метанол и этанол, амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, а также смесь указанных растворителей. Время реакции может варьировать в зависимости от типа используемого в реакции исходного вещества, температуры реакции и в целом составляет от 1 часа до 48 часов.

Дополнительно, если требуется, в полученном соединении защитная группа для каждой гидроксильной группы в R 2 может быть удалена в соответствии с известной для этого методикой.

Стадия 4

Данная стадия представляет собой гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты соединения и может быть осуществлена по известной методике per se. Температура реакции поддерживается в соответствующем диапазоне от 0°С до 100°С. Выбор растворителя, применяемого в данной реакции, особо не ограничивается, при условии, что он не участвует в реакции, и примеры подходящего растворителя могут включать спирты, такие как метанол и этанол. Примеры основания могут включать неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Время реакции может варьировать в зависимости от типа используемого в реакции исходного вещества или температуры реакции и в целом составляет от 1 часа до 72 часов.

Дополнительно, в качестве примера другого способа, используемого для получения соединения , ниже описывается еще одна методика.

[В приведенных формулах R 1 и R 2 описаны выше. Х 1 обозначает атом галогена, такой как атом фтора, хлора, брома или иода].

Стадия 1

Данная стадия представляет собой реакцию этерификации известного соединения и может быть осуществлена по известной методике (см. непатентный документ 7). Температура реакции поддерживается в соответствующем диапазоне от 20°С до 200°С. В основном применяемый в реакции растворитель может варьировать, в зависимости от типа получаемого эфира карбоновой кислоты, и его примеры могут включать спирты, такие как метанол и этанол. Примеры кислоты могут включать неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота. Время реакции может варьировать, в зависимости от типа используемого в реакции исходного материала или температуры реакции и в целом составляет от 1 часа до 72 часов.

Стадия 2

Данная стадия представляет собой реакцию конденсации соединения с производным глюкозы или галактозы и может быть осуществлена по известной методике per se. В указанной реакции, в связи с тем, что конфигурация аномерного положения не может контролироваться, необходимо отделять и очищать отдельный диастереомер с помощью хроматографии на силикагеле или подобного. При использовании такой процедуры разделения могут быть получены соединения с обеими конфигурациями аномерного положения ( -форма и -форма). Примеры используемого в данной реакции основания включают 1,5-диазабицикло-5-нонен, 1,4-диазабициклооктан и 1,8-диазабицикло-7-ундецен. В основном, используемый в реакции растворитель особо не ограничивается, при условии, что он не участвует в данной реакции, и его примеры включают ацетонитрил и диметилсульфоксид. Температура реакции поддерживается в соответствующем диапазоне от 0°С до 100°С. Время реакции может варьировать в зависимости от типа используемого в реакции исходного вещества, температуры реакции и т.п., и в целом составляет от 1 часа до 72 часов. Далее, если требуется, в полученном соединении защитная группа для каждой гидроксильной группы в R 2 может быть удалена в соответствии с известной для этого методикой.

Соединение по настоящему изобретению, полученное описанным способом, может быть выделено и очищено с использованием известной методики per se, такой как концентрирование, замена растворителя, фазовый перенос, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фракционная дистилляция или хроматография.

Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве лекарственного средства в полученном виде или может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемую соль известным методом.

Термин "соль" соединения по настоящему изобретению в контексте данного описания может включать фармацевтически приемлемую соль, например, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, соли органических кислот, таких как уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота, а также соли щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий и кальций. Предпочтительна соль хлористоводородной кислоты (гидрохлорид).

Гидрохлорид по настоящему изобретению может быть получен при обработке соединения по настоящему изобретению спиртовым раствором хлороводорода или его раствором в диэтиловом эфире, с последующим получением осажденных кристаллов с помощью фильтрования или в том случае, когда кристаллы не осаждаются, путем концентрирования раствора, что приводит к осаждению кристаллов, и далее получения кристаллов, например, фильтрованием.

Как будет показано далее в экспериментальных примерах, соединение по настоящему изобретению характеризуется одним замечательным свойством, состоящим в том, что оно с трудом переносится в плазму, которым не обладают доступные в настоящее время продукты на основе 5-АСК, и благодаря которому 5-АСК, являющаяся активным ингредиентом, эффективно доставляется после введения к пораженным местам, т.е. в слепую кишку, и в толстую кишку, в проксимальный и дистальный участки кишки и в прямую кишку при пероральном введении. В этой связи, соединение по настоящему изобретение полезно в качестве терапевтического средства при язвенном колите, которое является безопасным и может вводиться в течение длительного периода времени. В частности, соединение обладает выраженным эффектом.

На модели крыс с колитом, индуцированным тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС), как будет описано ниже в соответствующих примерах, соединение по настоящему изобретению существенно подавляет поражение, оцениваемое в баллах, и снижает сырой вес толстой кишки, что указывает на возможность его применения в качестве прекрасного терапевтического средства при язвенном колите.

Что касается введения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, то соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль может вводиться млекопитающим, включая человека, в виде самого по себе данного соединения или в виде его фармацевтической композиции, содержащей соединение в фармацевтически приемлемом нетоксичном и неактивном носителе, в количестве, например, от 0,1% до 99,5%, предпочтительно от 0,5% до 90%.

Фармацевтически приемлемый носитель может включать разбавители и наполнители в виде твердых, полутвердых или жидких или другого рода добавок, применяемых при создании композиций, и по меньшей мере одна из них используется. Фармацевтическую композицию вводят предпочтительно в дозированной форме. Фармацевтическая композиция может вводиться перорально или парентерально (например, путем трансректального введения и т.п.). И, разумеется, для введения используют дозированную форму, подходящую для данных способов введения. Например, предпочтительно пероральное введение.

Дозировка соединения по настоящему изобретению предпочтительно может корректироваться на основании состояния пациента, с учетом таких факторов, как возраст, вес тела, характер и тяжесть заболевания, а также путь введения, и обычно эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 мг на взрослого человека до 10 г на взрослого человека, предпочтительно от 1 г до 4 г на взрослого человека в день, при пероральном введении. В некоторых случаях может быть достаточна дозировка, меньшая, чем указанный диапазон дозировок, или может потребоваться дозировка, превышающая указанный диапазон. Обычно дневная доза вводится один раз в день или несколько раз, при разделении ее на несколько порций.

Для перорального введения может использоваться твердая или жидкая дозированная форма, такая как препарат из частиц, порошок, таблетка, таблетка, покрытая сахарной оболочкой, капсула, гранула, суспензия, жидкость, сироп, капли, сублингвальная таблетка или другие дозированные формы.

Препарат из частиц может быть получен путем распыления соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли до частиц соответствующего размера.

Порошок может быть получен путем распыления соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической соли до частиц соответствующего размера с последующим смешиванием его с фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, такой как крахмал или маннит или т.п. Для смешивания могут быть взяты, если требуется, отдушки, консерванты, средства, способствующие диспергированию, красители, ароматизаторы или т.п.

Капсула может быть получена при введении в оболочку капсулы, такой как желатиновая капсула, для ее заполнения частиц или порошка, которые были получены путем распыления, как описано выше, или путем гранулирования, что будет описано применительно к таблеткам в соответствующем разделе. К порошку может быть добавлен замасливатель или средство, способствующее текучести материала, например, коллоидный кремнезем, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль, и затем может быть проведена процедура заполнения. В случае добавления средства, способствующего разложению, или солюбилизатора, например, карбоксиметилцеллюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, с низкой степенью замещения, натрий-кросскармелолозы, натрий-карбоксиметилкрахмала, карбоната кальция или карбоната натрия, эффективность лекарственного препарата, для которого выбрана форма капсулы, может быть повышена.

Таблетка может быть получена путем приготовления порошковой смеси с эксципиентом, ее гранулирования или комкования, добавления в нее разрыхлителя или замасливателя, с последующим прессованием в таблетки. Порошковая смесь может быть получена путем смешивания распыленного соответствующим образом материала с указанным выше разбавителем или основой и, при необходимости, в сочетании с ними может использоваться связующее вещество (например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт), средство, задерживающее растворение (например, парафин), реабсорбент (например, четвертичная соль) или адсорбент (например, бентонит, каолин, фосфат дикальция). Порошковая смесь может быть вначале подвергнута увлажнению связующим веществом, таким как сироп, крахмальный клей, аравийская камедь, раствор целлюлозы и раствор полимера, с последующими объединением при перемешивании, сушкой и размолом. Вместо описанной выше процедуры гранулирования порошка, после обработки на машине для прессования таблеток образовавшиеся полуготовые комочки размалывают с получением гранул. Не допускают, чтобы сформированные таким образом гранулы слипались, добавляя стеариновую кислоту, стеаратную соль, тальк, минеральное масло или другое вещество, действующее в качестве замасливателя. Обработанную замасливателем смесь подвергают далее таблетированию. Получаемые при этом таблетки без покрытия могут быть подвергнуты процедуре нанесения пленочного покрытия или сахарного покрытия.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть непосредственно спрессованы в таблетки после перемешивания с жидким неактивным носителем, без введения стадий гранулирования и формирования комков, описанных выше. Может также использоваться прозрачная или полупрозрачная защитная пленка, имеющая вид защитной пленки из шеллака, пленки из сахарного полимерного материала, глянцевой пленки, состоящей из воска. Другие перорально вводимые формы, такие как раствор, сироп и эликсир, могут быть изготовлены в виде стандартной дозированной формы так, чтобы определенное ее количество содержало соответствующее количество лекарственного средства. Сироп может быть изготовлен путем растворения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в водном растворе с соответствующими отдушками, а эликсир может быть получен при использовании нетоксичного спиртового носителя.

При необходимости, стандартная дозированная форма для перорального введения может быть подвергнута микроинкапсулированию. Могут быть также достигнуты более длительный срок действия и пролонгированное высвобождение активного ингредиента при нанесении покрытия на композицию или путем погружения ее в полимер, воск или т.п.

При парентеральном введении может использоваться суппозиторий или аналогичная форма. Для трансректального введения может использоваться суппозиторий, полученный путем растворения или суспендирования соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в водорастворимом или нерастворимом в воде твердом веществе с низкой температурой плавления, таком как полиэтиленгликоль, масло какао, полусинтетические масло и жир (например, Витепсол (Witepsol) (зарегистрированная торговая марка)), высшие сложные эфиры (например, миристилпальмитат) или их смесь.

Краткое описание чертежей

[Фиг.1] На фиг.1 показано изменение концентрации 5-АСК в плазме. Вертикальная ось обозначает концентрацию 5-АСК в плазме (нг/мл), а горизонтальная ось обозначает время (час). Черные кружочки, белые ромбы, белые треугольники и белые кружки обозначают изменение концентрации 5-АСК после введения соединения , соединения , соединения и Пентазы (зарегистрированная торговая марка), соответственно.

[Фиг.2] На фиг.2 показано изменение количества 5-АСК в содержимом слепой кишки. На вертикальной оси показано количество 5-АСК (в % от дозы), присутствующее в содержимом слепой кишки крысы, а горизонтальная ось обозначает время (час). Черные кружочки, белые кружочки и черные треугольники показывают изменение количества 5-АСК после введения соединения , Пентазы (зарегистрированная торговая марка) и 5-АСК, соответственно.

[Фиг.3] На фиг.3 показано изменение количества 5-АСК в содержимом проксимальной кишки. На вертикальной оси показано количество 5-АСК (в % от дозы), присутствующее в содержимом проксимальной кишки крысы, а горизонтальная ось обозначает время (час). Черные кружочки, белые кружочки и черные треугольники показывают изменение количества 5-АСК после введения соединения , Пентазы (зарегистрированная торговая марка) и 5-АСК, соответственно.

[Фиг.4] На фиг.4 показано изменение количества 5-АСК в содержимом дистальной кишки. На вертикальной оси показано количество 5-АСК (в % от дозы), присутствующее в содержимом дистальной кишки крысы, а горизонтальная ось обозначает время (час). Черные кружочки, белые кружочки и черные треугольники показывают изменение количества 5-АСК после введения соединения , Пентазы (зарегистрированная торговая марка) и 5-АСК, соответственно.

[Фиг.5] На фиг.5 показано изменение количества 5-АСК в содержимом прямой кишки. На вертикальной оси показано количество 5-АСК (в % от дозы), присутствующее в содержимом прямой кишки крысы, а горизонтальная ось обозначает время (час). Черные кружочки, белые кружочки и черные треугольники показывают изменение количества 5-АСК после введения соединения , Пентазы (зарегистрированная торговая марка) и 5-АСК, соответственно.

[Фиг.6] На фиг.6 показано изменение концентрации 5-АСК в ткани ободочной кишки. Вертикальная ось обозначает концентрацию 5-АСК в плазме (мкг/г), имеющуюся в 1 г ободочной кишки крысы, а горизонтальная ось обозначает время (час). Белые ромбы и белые кружки обозначают изменение концентрации 5-АСК после введения соединения и Пентазы (зарегистрированная торговая марка), соответственно.

[Фиг.7] На фиг.7 показано изменение концентрации 5-АСК в ткани прямой кишки. Вертикальная ось обозначает концентрацию 5-АСК (мкг/г), имеющуюся в 1 г прямой кишки крысы, а горизонтальная ось обозначает время (час). Белые ромбы и белые кружки обозначают изменение концентрации 5-АСК после введения соединения и Пентазы (зарегистрированная торговая марка), соответственно.

[Фиг.8] На фиг.8 проиллюстрирован терапевтический эффект Пентазы (зарегистрированная торговая марка) и соединения у крыс с ТНБС(TNBS)-индуцированным колитом, с использованием оценки балльного показателя развития поражения. На вертикальной оси показан показатель выраженности поражения, в баллах, а на горизонтальной оси показана доза каждого из исследуемых лекарственных средств (мг/кг/на однократное введение).

[Фиг.9] На фиг.9 проиллюстрирован терапевтический эффект Пентазы (зарегистрированная торговая марка) и соединения у крыс с ТНБС-индуцированным колитом, оцениваемый по сырому весу ткани, имеющей отношение к развитию колита. На вертикальной оси показан сырой вес толстой кишки (u), а на горизонтальной оси показана доза каждого из исследуемых лекарственных средств (мг/кг/на однократное введение).

Наилучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение ниже поясняется более детально с помощью иллюстрирующих его примеров, тест-примеров и примеров составления композиции, но данное изобретение не ограничивается указанными вариантами реализации.

Пример 1: 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойная кислота

К раствору 30 г 5-нитросалициловой кислоты в 500 мл безводного метанола добавляют по каплям концентрированную серную кислоту и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют 500 мл этилацетата и далее добавляют еще 500 мл воды. Затем при охлаждении льдом к реакционной смеси медленно добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции (рН 9). Отфильтровывают образовавшийся желтый осадок и водный слой фильтрата экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, после чего сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. После этого растворитель концентрируют, получая 31,26 г метил-5-нитросалицилата.

Стадия 2-1: 2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилбромид

Раствор 1",2",3",4",6"-пента-О-ацетил- -D-галактопиранозы в 500 мл метиленхлорида охлаждают льдом и добавляют к нему по каплям 177,5 г 30% раствора бромоводорода в уксусной кислоте. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов и затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, содержащий лед. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. После этого растворитель концентрируют, получая 68,7 г 2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилбромида.

Стадия 2-2: Метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоат

К раствору 30,55 г метил-5-нитросалицилата, полученного на стадии 1, и 63,7 г 2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилбромида, полученного на стадии 2-1, в 250 мл хинолина добавляют 35,92 г оксида серебра и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 62 часов. Реакционную смесь разбавляют 1000 мл этилацетата и затем проводят фильтрацию через целит. Этилацетатный слой промывают дважды с использованием по 1000 мл 2н. хлористоводородной кислоты, после чего проводят двукратную экстракцию этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и затем фильтруют. Далее растворитель концентрируют, получая 71,7 г метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоата.

Стадия 2-3: Метил-5-нитро-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоат

Метанольный раствор, содержащий 10,55 г метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 2-2, перемешивают при температуре 60°С и добавляют к нему метоксид натрия. Смесь перемешивают в течение 30 минут, после чего добавляют 5,0 г Амберлита IRC-50 (Amberlite IRC-50) для нейтрализации. Полученный после фильтрования органический слой концентрируют с образованием 4,90 г метил-5-нитро-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоата.

Стадия 3: Метил-5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоат

К раствору 4,90 г метил-5-нитро-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 2-3, в 100 мл метанола добавляют 0,49 г 10% палладия на угле и проводят каталитическое восстановление при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1 атм. Через 20 часов реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора и концентрируют органический слой, получая 4,18 г метил-5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоата.

К суспензии 4,18 г метил-5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 2-4, в 120 мл безводного метанола добавляют по каплям 12,7 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют дистиллированной водой. Затем раствор нейтрализуют при добавлении 6,4 мл 2н. раствора хлористоводородной кислоты. Далее смесь концентрируют, получая 3,41 г требуемого соединения.

Бесцветный порошок

MS (EI): m/z = 338 +

Вращение: D 20 = -19,84 (С = 1,28, Н 2 О)

Элементный анализ (С 13 Н 17 NO 8)

Расчет (в %): С - 49,52; Н - 5,43; N - 4,44;

Найдено (в %): С - 49,12; Н - 5,37; N - 4,38

1 Н ЯМР (D 2 O): 3,74-4,01 (м, 6H, H-2 до 6), 5,04 (д, 1H, J 1,2 = 7,4 Гц, H-1), 7,30-7,39 (м, 3H, Ph)

Пример 2: 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойная кислота

Стадия 1: Метил-2-фтор-5-нитробензоат

Раствор, содержащий 12,0 г 2-фтор-5-нитробензойной кислоты, 60 мл безводного тетрагидрофурана и 60 мкл диметилформамида, охлаждают льдом и по каплям добавляют к нему 9,05 г оксалилхлорида. После окончания добавления капель смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляют по каплям 30 мл безводного тетрагидрофурана и 30 мл метанольного раствора, после чего смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют 240 мл этилацетата. Затем разбавленный раствор промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Затем растворитель концентрируют и к концентрированному остатку добавляют 24 мл изопропилового эфира для растворения остатка. Далее раствор охлаждают до 5°С для осаждения кристаллов. Осажденные кристаллы отфильтровывают при пониженном давлении и сушат при комнатной температуре и при пониженном давлении с получением 10,5 г метил-2-фтор-5-нитробензоата.

Стадия 2: Метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоат

К раствору 7,13 г метил-2-фтор-5-нитробензоата, полученного на стадии 1, и 12,50 г 2",3",4",6"-тетра-О-ацетил-D-галактопиранозы в 70 мл ацетонитрила добавляют по каплям 4,95 г DBU и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 300 мл этилацетата, промывают 150 мл 1н. хлористоводородной кислоты, 150 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного раствора соли, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Затем концентрируют растворитель. Концентрат подвергают очистке хроматографией на колонке (Wako гель (зарегистрированная торговая марка) С-200 (производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), н-гексан: этилацетат = от 4 до 1,5), получая 7,51 г метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоата и 7,92 г метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоата.

Стадия 3-1: Метил-5-амино-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоат

К раствору 7,00 г метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 2-1, в 210 мл метанола добавляют 0,70 г 10% палладия на угле и проводят каталитическое восстановление при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1 атм. Через 18 часов реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора и органический слой концентрируют. Концентрат подвергают очистке хроматографией на колонке (Wako гель (зарегистрированная торговая марка) С-200 (производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), н-гексан:этилацетат = 3:1 - 3:2), получая 5,73 г метил-5-амино-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоата.

Стадия 3-2: Метил-5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоат

К 5,52 г метил-5-амино-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-галактопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 3-1, в 100 мл безводного тетрагидрофурана и безводного метанола (1:1), добавляют 307 мг карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и концентрат подвергают очистке хроматографией на колонке (Wako гель (зарегистрированная торговая марка) С-200 (производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), хлороформ:метанол = 10:1 - 5:1), получая 2,71 г метил-5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоата.

Стадия 4: 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойная кислота

К суспензии 2,00 г метил-5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 3-2, в 40 мл воды добавляют по каплям 6,07 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтруют для удаления нерастворимых веществ и фильтрат нейтрализуют добавлением к нему 6,07 мл 1н. хлористоводородной кислоты. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 1,34 г требуемого соединения.

Слегка желтый порошок

MS (FAB): m/z = 338 +

Вращение: D 20 = 79,37 (С = 1,28, Н 2 О)

Элементный анализ (С 13 Н 17 NO 8 ·0,8Н 2 О))

Расчет (в %): С - 47,36; Н - 5,69; N - 4,22;

Найдено (в %): С - 47,20; Н - 5,48; N - 4,22

1 Н ЯМР (D 2 O): 3,70-4,10 (м, 6H, H-2 до 6), 5,76 (д, 1H, J 1,2 = 3,6 Гц, H-1), 7,37-7,40 (м, 3H, Ph)

Справочный пример 1: 5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензойная кислота

Стадия 1: Метил-5-нитросалицилат

Синтез проводят по методике, описанной применительно к стадии 1 примера 1.

Стадия 2: Метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилокси)бензоат

К раствору 6,0 г метил-5-нитросалицилата, полученного на стадии 1, и 18,8 г 2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилбромида, в 60 мл хинолина добавляют 10,5 г оксида серебра и раствор энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют 300 мл этилацетата и затем фильтруют через целит. Этилацетатный слой промывают дважды 2 мл 2н. хлористоводородной кислоты и затем проводят двукратную экстракцию водного слоя с использованием по 300 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и затем фильтруют. Далее растворитель концентрируют, получая 15,63 г метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилокси)бензоата.

Стадия 3-1: Метил-5-амино-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилокси)бензоат

К суспензии 12,0 г метил-5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 2, в 400 мл метанола добавляют 2,4 г 10% палладия на угле и проводят каталитическое восстановление при 30°С в атмосфере водорода под давлением 3 атм. Через 3 часа проводят фильтрование через целит. Растворитель концентрируют, получая 11,2 г метил-5-амино-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилокси)бензоата.

Стадия 3-2: Метил-5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензоат

К 16 мл раствора безводного тетрагидрофурана и метанола (1:1), содержащего 0,68 г метил-5-амино-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил- -D-глюкопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 3-1, добавляют 37,8 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют по каплям 0,14 мл 4н. раствора хлористого водорода/этилацетата и концентрируют растворитель. Полученный неочищенный продукт подвергают очистке с использованием хроматографии на колонке с силикагелем (Wako гель (зарегистрированная торговая марка) С-200 (производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), метиленхлорид:метанол = от 10:1 до 8:1 и до 5:1), получая 332 мг метил-5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензоата.

Стадия 4: 5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензойная кислота

К суспензии 100 мг метил-5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензоата, полученного на стадии 3-2, в 3 мл метанола добавляют по каплям 0,3 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при температуре 50°С. Через 5 часов температуру снова доводят до комнатной и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растворяют в 1 мл воды и добавляют к нему по каплям 0,3 мл 1н. хлористоводородной кислоты, при перемешивании и охлаждении льдом. Данный раствор далее концентрируют примерно до 1/3 его исходного объема и осевший материал отделяют фильтрованием, получая 93 мг требуемого соединения.

Элементный анализ (C 13 H 17 NO 8 ·0,2H 2 O)

Расчет (в %) С - 48,97; Н - 5,50; N - 4,39

Найдено (в %): С - 48,80; Н - 5,35; N - 4,31

Тест-пример 1: Определение концентрации 5-АСК в плазме

7-недельным самцам крыс SD вводят внутривенно 5-АСК в качестве исследуемого лекарственного средства и вводят перорально соединение , соединение , соединение или Пентазу в дозе 50 мг/кг в качестве 5-АСК. Концентрацию в плазме 5-АСК определяют с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В случае Пентазы (зарегистрированная торговая марка) используют гранулы, полученные распылением таблеток Пентазы (зарегистрированная торговая марка).

Полученные результаты показаны в таблице.

Таблица Значения фармакокинетических параметров, определяемые на основании уровней 5-АСК в плазме крыс
Соединение	Способ введения	Доза (50 мг/кг)	Время достижения максимальной концентрации в плазме (Т мах) (час)	Максимальная концентрация в плазме (С мах) (нг/мл)	Площадь под кривой концентрации (AUC) (нг·час/мл)	Биологическая доступность 1) (БД) (в %)
5-АСК	в/в	1	-	-	1417	-
Пентаза	Перорально	50	2	4958	10441	15
Соединение	Перорально	50	0,5	435	1504	2
Соединение	Перорально	50	8	160	571	0,8
Соединение	Перорально	50	1	1962	4235	6
n = 2-3 1) (AUC после перорального введения каждого исследуемого соединения / AUC после внутривенного введения 5-АСК) × (количество внутривенно введенного 5-АСК / количество перорально введенного каждого исследуемого соединения) × 100

Из приведенные выше данных видно, что 5-АСК выявляется в плазме в относительно высокой концентрации после перорального введения Пентазы (зарегистрированная торговая марка) (см. фиг.1), из чего следует, что 5-АСК высвобождается из части введенной Пентазы в верхней части тонкой кишки в месте всасывания.

С другой стороны, концентрации 5-АСК в плазме после перорального введения соединения , соединения и соединения , каждое из которых представляет собой гликозид 5-АСК, остается низкой в сравнении с концентрацией Пентазы (зарегистрированная торговая марка) (см. фиг.1). Кроме того, в случае введения соединения или соединения концентрации 5-АСК в плазме остаются низкими в сравнении с вариантом введения соединения , когда выявляются малые концентрации 5-АСК (см. фиг.1). Вычисляют показатели биологической доступности 5-АСК (см. таблицу) после перорального введения соединения , соединения , соединения и Пентазы (зарегистрированная торговая марка), которые составляют 2, 0,8, 6 и 15%, соответственно. А именно, найдено, что соединение , соединение и соединение имеют более низкую скорость абсорбции из желудочно-кишечного тракта по сравнению с Пентазой. Таким образом, показано, что соединение , соединение и соединение характеризуются относительно низкими показателями биологической доступности.

Вероятная причина этого заключается в том, что соединение и соединение не могут быть легко гидролизованы в желудке и в тонкой кишке, в отличие от соединения и, в этой связи, они не приводят к образованию 5-АСК в желудке и в верхней части тонкой кишки.

Тест-пример 2: Изменение концентрации 5-АСК в содержимом желудочно-кишечного тракта

7-недельным самцам крыс SD вводят перорально соединение , Пентазу (зарегистрированная торговая марка) в дозе 50 мг/кг в качестве 5-АСК и затем гомогенизируют и центрифугируют содержимое слепой кишки, проксимальной кишки, дистальной кишки и прямой кишки. Далее определяют с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) количество 5-АСК в соответствующих местах толстой кишки. Что касается Пентазы (зарегистрированная торговая марка), то для анализа используют гранулы, полученные распылением таблеток Пентазы (зарегистрированная торговая марка).

Полученные результаты проиллюстрированы на фиг.2 - фиг.5.

Далее вводят перорально соединение и Пентазу (зарегистрированная торговая марка) в дозе 50 мг/кг в качестве 5-АСК и гомогенизируют и центрифугируют ободочную кишку и прямую кишку. Затем определяют с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) концентрации 5-АСК в ткани ободочной кишки и в ткани прямой кишки. Что касается Пентазы (зарегистрированная торговая марка), то для анализа используют гранулы, полученные распылением таблеток Пентазы (зарегистрированная торговая марка).

Полученные результаты проиллюстрированы на фиг.6 и фиг.7.

В случае введения соединения концентрации 5-АСК в ткани ободочной кишки и в ткани прямой кишки были также выше, чем в варианте введения Пентазы (зарегистрированная торговая марка) (см. фиг.6 и фиг.7).

Результаты тест-примера 1 подтверждают, что соединение и соединение не подвергаются быстрому гидролизу в желудке и тонкой кишке, не образуют 5-АСК в желудке и верхнем отделе тонкой кишки и в небольшом количестве абсорбируются из желудочно-кишечного тракта.

Из результатов тест-примера 2 следует также, что соединение и соединение доставляются в место поражения в толстой кишке и метаболизируются до 5-АСК бактериями кишечника. В частности, в случае соединения , 5-АСК, которая эффективна при язвенном колите, обнаруживается в высоких концентрациях в соответствующих местах толстой кишки.

Тест-пример 3: Исследование воздействия соединения на колит у крыс, индуцированный тринитробензолсульфоновой кислотой (далее сокращенно ТНБС (TNBS))

Самкам крыс SD после 24-часового голода для индукции колита вводят в толстую кишку водный раствор ТНБС/50% этанол (30 мг/0,25 мл/крысу) на расстоянии 8 см от ануса с использованием зонда для перорального введения под анестезией пентобарбиталом. Через 3 дня после введения ТНБС вырезают толстую кишку и определяют взвешиванием вес толстой кишки в сыром состоянии на расстоянии 8 см от ануса. Степень развития колита оценивают по балльной системе по методу Валласа с соавт. (Wallace et al., Gastroenterology, 96, 29-36 (1989)). В качестве исследуемых соединений вводят перорально два раза в день Пентазу (зарегистрированная торговая марка) в дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг и соединение в дозах 61,8 мг/кг и 205,9 мг/кг (что соответствует по расчетам 30 мг/кг и 100 мг/кг 5-АСК) (в день применения ТНБС вводят один раз в день за 4 часа до введения ТНБС). Пентазу (зарегистрированная торговая марка), вводят в виде гранул, полученных распылением таблеток Пентазы (зарегистрированная торговая марка).

Полученные результаты проиллюстрированы на фиг.8 и фиг.9.

Соединение существенно снижает степень поражения (по системе балльной оценки) при использовании его в дозе 61,8 мг/кг (что соответствует 30 мг/кг 5-АСК) и в значительной мере ингибирует увеличение сырого веса толстой кишки в дозе 205,9 мг/кг (что соответствует 100 мг/кг 5-АСК) (см. фиг. 8 и 9). Тогда как Пентаза (зарегистрированная торговая марка) не демонстрирует явного воздействия ни на степень поражения (по балльной оценке), ни на уровень увеличения сырого веса толстой кишки.

Пример приготовления композиции 1: Порошковая форма лекарственного препарата (для внутреннего применения)

250 мг соединения , 63,5 г кукурузного крахмала и 17,5 г кристаллической целлюлозы вводят в псевдоожиженный слой гранулятора/сушилки и распыляют 175 мл 10% водного раствора поливинилового спирта для гранулирования. Затем к указанному слою добавляют стеарат магния (0,4% об./об.), получая порошковый препарат весом 700 мг, содержащий 500 мг данного соединения.

Пример приготовления композиции 2: Таблетка (препарат для внутреннего применения)

Порошковую смесь 400 г соединения , 153 г кукурузного крахмала и 42 г кристаллической целлюлозы прессуют с использованием сухого гранулятора и распыляют до гранул. Затем к указанной смеси добавляют стеарат магния (0,8% об./об.) и смесь формуют в таблетки весом 600 мг и диаметром 11 мм, получая таким образом таблетки, содержащие, каждая, по 400 мг данного соединения.

Пример приготовления композиции 3: Капсула (для внутреннего применения)

Порошковую смесь 250 г соединения , 222,5 г безводного гидросфата кальция и 25 г натрийкроскармеллозы прессуют с использованием сухого гранулятора и распыляют до гранул. Затем к указанной смеси добавляют стеарат магния (0,5% об./об.) и 500 мг смеси вводят для заполнения в твердую капсулу No. 0, получая таким образом капсулу, содержащую 250 мг данного соединения.

Пример приготовления композиции 4: Цилиндрические гранулы (препарат для внутреннего применения)

375 г соединения , 85 г кукурузного крахмала и 25 г кристаллической целлюлозы вводят в месильную машину и добавляют 125 мл 12% водного раствора поливинилового спирта и смесь перемешивают. Затем замешанный материал подвергают экструзии через формовочный экструдер, снабженный ситом с отверстиями диаметром 0,7 мм. Экструдированный материал сушат и просеивают, получая гранулы весом 1000 мг, содержащие, каждая, по 750 мг данного соединения.

Пример приготовления композиции 5: Сферические покрытые оболочкой гранулы (препарат для внутреннего применения)

200 мг нонпареля (24-32 меш) вводят в устройство для нанесения покрытия путем гранулирования в псевдоожиженном слое, снабженное центрифугой, и при распылении 8% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (в 50% этаноле), медленно добавляют порошковую смесь 500 г соединения , 170 г кукурузного крахмала и 40 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы для гранулирования и полученные гранулы сушат с образованием примерно 900 г основы для сферических гранул.

Затем 400 г указанной основы для сферических гранул вводят в псевдоожиженный слой гранулятора/сушилки и распыляют 250 мл водного раствора, содержащего 12,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 2,5 г пропиленгликоля и 1,7 г оксида титана, получая покрытые оболочной сферические гранулы весом 1000 мг, содержащие, каждая, по 500 мг данного соединения.

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению характеризуется определенными свойствами, позволяющими эффективно доставлять 5-АСК, используемую в качестве терапевтического средства при язвенном колите, непосредственно в толстую кишку, как месту его воздействия, так что при этом не допускается перенос 5-АСК в плазму. Иными словами, в этом случае возможно снизить системные побочные эффекты и, соответственно, повышать дозу, необходимую для получения максимального терапевтического эффекта.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 5-Амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойная кислота или 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойная кислота или их фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим действием при язвенном колите, включающая в качестве активного ингредиента 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойную кислоту или 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойную кислоту или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Терапевтическое средство для применения при язвенном колите, включающее в качестве активного ингредиента 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойную кислоту, 5-амино-2-( -D-галактопиранозилокси)бензойную кислоту или 5-амино-2-( -D-глюкопиранозилокси)бензойную кислоту или их фармацевтически приемлемую соль.

В десятой редакции Международной классификации болезней данное заболевание обозначено как язвенный колит (неспецифический), шифр К51 — «некротизирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся обострениями».

Пиковый возраст начала болезни приходится на второе и третье десятилетия жизни, но заболевание наблюдается как среди младенцев, так и у лиц пожилого возраста . Неспецифический язвенный колит (НЯК), отличающийся прогрессирующим течением и вызывающий ряд осложнений, является в связи с этим большой социальной проблемой, так как нарушает образ жизни ребенка и приводит к ранней инвалидизации. Все это свидетельствует о тяжести заболевания.

Несмотря на общность многих терапевтических подходов, особенности физиологического развития ребенка и отличия в клиническом течении НЯК у детей и взрослых, а также недостаточный опыт применения современных препаратов в детской практике определяют разницу в подходах к лечению детей и взрослых.

• диетотерапия;
• антибактериальные средства;
• иммуномодуляторы;

Лечение НЯК у детей должно быть комплексным, обязательно с тщательным соблюдением режима дня и питания. Важным условием лечения детей в стационаре является создание для них атмосферы физического и психического покоя. При удовлетворительном состоянии и самочувствии показано только ограничение подвижных игр. Необходимы спокойные прогулки на свежем воздухе. При значительном нарушении общего состояния, лихорадке, истощении, метаболических сдвигах и т. д. режим должен быть постельным.

Питание

При НЯК назначается механически и химически щадящая диета с повышенным содержанием белка, витаминов, исключается молоко, ограничивается количество клетчатки. Иногда даже малейшее нарушение диеты у детей может привести к ухудшению состояния. Строгое соблюдение диеты особенно важно при наличии вторичного синдрома мальабсорбции.

В стадии обострения исключаются фрукты и овощи. Разрешается гранатовый сок, а корки граната сушат и применяют в отварах как вяжущее средство. Широко используются отвары и кисели из сухой черники, черемухи, сок черноплодной рябины, черной смородины.

Кроме того, рекомендуется так называемая «пища астронавтов», состоящая из максимально рафинированных, почти не требующих дополнительного ферментативного расщепления продуктов. C этой целью используется элементная диета (изокал, козилат, эншур, нутрихим, ренутрил и др.). Эти препараты применяются и для энтерального зондового питания. Такая диета особенно показана больным с кишечными свищами или с нарушением проходимости, а также детям, отстающим в росте .

У большинства детей с НЯК наблюдается выраженный белковый дефицит вследствие потери белка, нарушения всасывания, анорексии и авитаминоза, что приводит к дефициту массы тела. Поэтому при любой форме и фазе заболевания пища должна быть максимально калорийной, в основном за счет белка.

Очень важно исключить дополнительную сенсибилизацию больных с пищевыми аллергенами, поэтому рекомендуется гипоаллергенная (элиминационная) диета: запрещаются экстраактивные вещества, яйцо, шоколад, какао, кофе, цитрусовые, клубника, земляника, красные яблоки, сдоба, продукты промышленного консервирования, следует также учитывать индивидуальную непереносимость пищевых продуктов.

Так как возможна перекрестная аллергия (у детей с аллергией на коровье молоко может наблюдаться аллергическая реакция на говядину), часто рекомендуется исключать из рациона говядину .

Диета при НЯК менее строгая только при условии достижения ремиссии.

Парентеральное питание детям назначается при тяжелом течении НЯК. С этой целью используют такие инфузионные растворы, как альвезин, аминосол, аминопептид, вамин, гидролизат казеина, сочетающиеся с глюкозой и полиионными растворами.

Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК)

Основу базисной терапии НЯК составляют препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), или салицилаты.

На протяжении многих лет более предпочтительным препаратом для лечения НЯК остается сульфасалазин, активным компонентом которого является 5-АСК.

5-АСК ингибирует активность нейтрофильной липооксигеназы и синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простогландинов и лейкотриенов), которые становятся медиаторами воспаления. Она тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, ингибирует продукцию свободных кислородных радикалов и является их инактиватором . 5-АСК действует также на поверхностные рецепторы эпителиальных клеток, транспорт электролитов и проницаемость кишечного эпителия. Помимо этого, 5-АСК воздействует на молекулы адгезии, хемотаксические пептиды и медиаторы воспаления (эйказаноиды), на фактор, активирующий тромбоциты, цитокины .

Кроме 5-АСК в состав сульфасалазина входит сульфапиридин — инертное вещество, обеспечивающее доставку 5-АСК в толстую кишку, который является непосредственной причиной часто возникающих побочных явлений. Лечение сульфасалазином в 10-30% случаев сопровождается развитием побочных эффектов: желудочно-кишечных проявлений (анорексия, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области); общих симптомов (головная боль, лихорадка, слабость, артралгии); гематологических нарушений (агранулоцитоз, панцитопения, анемия, геморрагический синдром); признаков поражения репродуктивной сферы и др. .

Сульфасалазин блокирует конъюгацию фолиевой кислоты в щеточной кайме тощей кишки, тормозит транспорт этого витамина, угнетает активность связанных с ним ферментативных систем в печени, поэтому в комплекс лечебных мероприятий, проводимых у больных язвенным колитом, получающих лечение сульфасалазином, необходимо включать фолиевую кислоту в возрастной дозировке.

Сульфасалазин назначается 3 раза в день после еды: детям до 5 лет — 1-3 г в сутки, от 6 до 10 лет — 2-4 г, старше 10 лет — до 5 г в зависимости от тяжести заболевания. При стабилизации состояния доза постепенно снижается — вначале на 1/3, через 2 недели при отсутствии ухудшения — еще на 1/3. Определяется минимальная доза, при которой состояние больного стабилизируется; при наступлении ухудшения возвращаются к прежней дозе.

Частота осложнений при приеме сульфасалазина стала основанием для разработки новых препаратов, не содержащих сульфапиридина, например месалазина. Чтобы препараты поступали в толстую кишку неизмененными, их покрывают специальными оболочками. Существуют три типа подобных препаратов. Первые представляют собой 5-АСК, покрытые акриловой камедью (клаверзал, салофальк, асакол, роваза), поэтому такие препараты расщепляются только при рН=6-7, свойственной толстой кишке. Препарат пентаса (5-АСК, инкапсулированная в этилцеллюлозе) начинает действовать уже при рН>4,5 в тонкой кишке. Пентаса назначается из расчета 20-30 мг/кг в сутки.

Второй тип препаратов — это азосоединения двух молекул 5-АСК, которые подвергаются расщеплению в толстой кишке под воздействием бактериального фермента азоредуктазы (олсалазина). К третьему типу относится неабсорбирующийся полимер 5-АСК (балсалазид).

Ряд препаратов 5-АСК выпускается не только в виде таблеток, но и в форме клизм и свечей, например готовые свечи пентасы и салофалька, пена для микроклизм, которые применяются ректально при дистальных поражениях толстой кишки. Готовятся также свечи с сульфасалазином (сульфасалазин и масло какао) и микроклизмы с сульфасалазином (таблетки сульфасалазина и дистиллированная вода) и т. д.

Таблетки салофалька содержат 250 мг или 500 мг месалазина и назначаются в дозе 500-1500 мг/сутки (30-50 мг/кг). Кроме того, препарат применяется в виде суппозиториев (250 мг, 500 мг) 1-2 раза в день, в виде клизм (2 г/30 мл и 4 г/60 мл) 1-2 раза в день.

Мезакол (таблетка содержит 400 мг 5-АСК) назначается в дозе 400-1200 мг/сутки в зависимости от массы тела ребенка и степени тяжести НЯК.

При применении препаратов 5-АСК в ряде случаев отмечается дозозависимый эффект, что заставляет увеличивать дозу препарата для достижения ремиссии. Поддерживающая терапия (половина от назначенной терапевтической дозы) проводится длительно, что позволяет добиться стойкой ремиссии и снижает риск малигнизации толстой кишки . При проведении поддерживающей терапии от 6 месяцев до года каждые 2 недели доза снижается до 1/4 таблетки и доводится до 1/2-1/4 таблетки (общий анализ крови и мочи — один раз в 2 недели).

При длительном применении сульфасалазина (поддерживающая терапия) учитываются побочные явления препарата, в первую очередь гепатотоксичность .

Весной и осенью проводятся противорецидивные курсы с препаратами 5-АСК (0,25-0,5-1 г один раз в день в зависимости от возраста).

Гормональная терапия

Ведущее место в лечении тяжелых форм НЯК занимают глюкокортикоиды (ГК). Это связано, во-первых, с тем, что препараты 5-АСК не всегда эффективны в лечении этого заболевания. Во-вторых, применение ГК дает сравнительно быстрый положительный эффект, что связано с их противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами.

Показания к назначению гормонотерапии — острое течение болезни; тяжелые формы; среднетяжелые формы (в случае если 2-недельный курс лечения аминосалицилатами оказался малоэффективным); хронические формы, плохо поддающиеся лечению другими методами; системные (внекишечные) проявления (полиартрит, увеит, гепатит, высокая лихорадка); непереносимость аминосалицилатов .

При НЯК ГК применяются: локально (ректальное введение); системно — низкие дозы, высокие дозы, альтернирующая терапия, пульс-терапия, сочетанная терапия (с 5-АСК, цитостатиками).

Обычно доза ГК (преднизолон, метилпреднизолон) варьирует от 1 до 2 мг/кг. Вначале дневную дозу препарата делят на три приема, затем переходят на однократный прием в утренние часы.

При хорошей переносимости преднизолона терапию в назначенной дозе рекомендуется проводить до достижения желаемого результата (в течение 3-4 недель), после чего доза снижается по ступенчатой схеме — на 10 мг каждые 5-7 дней. Начиная с 1/2 начальной дозы, рекомендуется однократный прием преднизолона в утренние часы, что практически не вызывает серьезных осложнений. Снижение дозы преднизолона до 1/3 начальной дозы осуществляют постепенно, по 5 мг каждые 7-10 дней в течение 2-2,5 мес. Полный курс гормональной терапии занимает от 10 до 20 недель в зависимости от формы НЯК.

Если требуется длительный курс, возможен переход на альтернирующий режим ГК терапии, который заключается в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 часов (через день). Целью альтернирующей (декадной) терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности .

При тяжелых формах НЯК наблюдается «гормонозависимость», когда отмена гормонов ведет к обострению заболевания. В таких случаях альтернирующий режим ГК терапии назначается длительно, в течение 3-6-8 месяцев.

Иногда при тяжелых формах НЯК применяется пульс-терапия, которая подразумевает внутривенное введение больших доз ГК один раз в день в течение трех суток (часто препаратом выбора служит метилпреднизолон).

Кроме преднизолона применяется метипред, лишенный нежелательной минералокортикоидной активности. Соотношение доз преднизолон-метипред составляет 5:4.

При снижении дозы преднизолона в два раза назначается сульфасалазин или 5-АСК в минимальной дозе (1/3 терапевтической дозы). Далее доза 5-АСК увеличивается и при полной отмене гормонов доводится до максимальной (терапевтическая доза), подбирающейся в зависимости от возраста (1-2 г в сутки). При достижении ремиссии доза 5-АСК может быть снижена до поддерживающей (1/2 терапевтической дозы).

При дистальных поражениях толстой кишки преднизолон назначается в виде микроклизм и свечей (микроклизмы изготавливаются из таблеток преднизолона и дистиллированной воды, свечи — из таблеток преднизолона и масла какао). С успехом применяются «капельные» микроклизмы с гидрокортизоном (гидрокортизон и дистиллированная вода), дозы которых зависят от массы тела ребенка и тяжести заболевания.

Применение кортикостероидов сопряжено с развитием ряда осложнений (иммуносупрессия, остеопороз, гипергликемия, синдром Кушинга, задержка роста, пептические язвы, гипертензия и др.). Кроме того, все чаще встречаются рефрактерные формы воспалительных заболеваний кишечника, лечение которых с помощью глюкокортикоидов не дает ожидаемого эффекта.

В последние годы разработаны и широко применяются в клинической практике (особенно при гормонорезистентных формах) гормоны «местного» действия (энтерокорт, буденофальк, будесонид). Их отличают высокая афинность к гормональным рецепторам и пресистемный метаболизм. В результате побочные явления оказываются сведены к минимуму .

Будесонид представляет собой местный, сильнодействующий, негалогеновый глюкокортикоид, обладающий противовоспалительными, антиаллергическими, антиэкссудативными и противоотечными свойствами. Преимуществом препарата является то, что он оказывает местное действие и вследствие плохого всасывания, а также быстрой метаболизации не обладает системными эффектами. Высокая афинность к гормональным рецепторам в слизистой оболочке толстой кишки усиливает местное лечебное воздействие будесонида (буденофалька). Благодаря своему химическому составу будесонид высоколипофильный, он способен превосходно проникать через клеточные мембраны и распределяться в тканях, быстро подвергаясь печеночному и внепеченочному метаболизму. Постепенного уменьшения дозы не требуется, так как синдром отмены не возникает .

Антибактериальные средства

Антибиотики при НЯК применяются только по показаниям: после хирургического лечения, у лихорадящих больных при септических осложнениях, при токсической дилатации толстой кишки . Часто применяется длительными курсами трихопол (метронидазол) в дозе 10-20 мг/кг в сутки. Из антибиотиков при необходимости назначаются цефалоспорины.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты (цитостатики) детям назначают очень редко из-за большого количества побочных эффектов . Вопрос о их применении встает только в случае неэффективности кортикостероидов и при непрерывном течении заболевания. При НЯК, особенно если речь идет о гормонорезистентных формах, из иммунодепрессантов назначаются 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин и т. д. .

Азатиоприн по своему химическому строению и биологическому действию близок к меркаптопурину, обладает цитостатической активностью и оказывает иммунодепрессивный эффект. Однако по сравнению с меркаптопурином иммунодепрессивное действие препарата выражено относительно сильнее при несколько меньшей цитостатической активности.

Азатиоприн назначается в дозе 100 мг в сутки на 9-12 месяцев, начинает действовать к 3-му месяцу.

Метотрексат относится к метаболитам и антагонистам фолиевой кислоты. Он препятствует синтезу пуриновых нуклеотидов, нарушает синтез ДНК и РНК, тормозит деление и рост клеток, вызывая их гибель. При НЯК препарат применяют внутримышечно по 25 мг один раз в неделю в течение 12 недель.

Циклоспорин оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты, тормозит реакции клеточного и гуморального иммунитета и в настоящее время рассматривается в качестве резервного метода, когда другие средства терапии оказываются неэффективными.

Иммуномодуляторы

Механизм действия иммуномодулирующих препаратов при НЯК связан с подавлением активности натуральных киллеров и функции цитотоксических Т-лимфоцитов.

Доказано, что применение иммуномодуляторов тималина и тактивина в комплексном лечении больных НЯК способствует коррекции состояния иммунологического дисбаланса, в частности устраняет дефицит Т-звена иммунитета, нормализует хелперно-супрессорные соотношения и индекс иммунной регуляции, что приводит к ликвидации воспалительного процесса, так как снимает аутосенсибилизацию и повышает защитные силы организма.

Известно, что воспалительные заболевания кишечника характеризуются избыточной продукцией противовоспалительных цитокинов. В последнее время начали появляться сообщения о применении биотехнологических препаратов, способных подавить воспаление . Особое внимание обращают на две молекулы: интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли (TNF-a), так как на современном этапе они являются основными мишенями противовоспалительной терапии при различных заболеваниях. В 2001 году в нашей стране зарегистрирован препарат нового поколения инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Ремикейд обладает повышенной противовоспалительной активностью.

Симптоматическая («сопровождающая») терапия

В качестве дополнительной терапии, направленной на нормализацию процессов пищеварения и повышение иммунореактивности организма, назначаются ангиопротекторы, энтеросорбенты, кишечные антисептики, антидиарейные препараты, ферменты, биопрепараты, витамины, минеральные вещества, успокаивающие препараты, травы.

Из ангиопротекторов в целях улучшения микроциркуляции применяются пармидин (0,125-0,25 мг 3 раза в день) и трентал (0,05-0,15 мг 3 раза в день).

Часто возникает необходимость назначения энтеросорбентов (полифепана, карболена), наиболее перспективными из которых считаются энтеросгель, альгисорб, СУМС, ваулин.

У детей успешно применяются кишечные антисептики из хинолинового ряда (интестопан, интетрикс, энтеро-седив) и нитрофуранового ряда (фуразолидон, эрцефурил) и т. д.

При упорных поносах назначаются обволакивающие и вяжущие средства (алмалокс), которые, однако, следует применять очень осторожно. С этой же целью иногда назначаются атропинсодержащие антидиарейные препараты (реасек-ломотил, в состав которого входят кодеин и атропин; препарат оказывает не только антидиарейное, но и спазмолитическое действие), лиспафен (атропин сульфат и дифеноксин гидрохлорид). В последние годы более популярен имодиум (оказывает опиоидное действие). Длительное применение этого препарата при НЯК чревато возникновением токсической дилатации толстой кишки.

Новым и перспективным препаратом следует признать сандостатин, который влияет на процессы всасывания воды и электролитов в тонкой кишке, снижает концентрацию вазоактивных пептидов в крови, уменьшает частоту актов дефекации и массу кала.

Из ферментных препаратов при НЯК применяются мезим форте, креон, ликреаза, панкреатин.

На сегодняшний день наиболее перспективным является применение препарата креон 10000. Он удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным препаратам: креон 10 000 характеризуется оптимальным качественным составом ферментов в физиологической пропорции, устойчив к кислоте, размер минимикросфер препарата обеспечивает его равномерное перемешивание с пищей и одновременный с химусом пассаж через привратник. При поступлении в желудок капсула, содержащая минимикроферы, растворяется в течение 1-2 минут. Более 90 % активности ферментов достигается через 45 мин при рН более 5.5. Креон 10000 является безопасным препаратом и может применяться у всех групп пациентов независимо от пола и возраста.

Поскольку при НЯК слизистая оболочка толстой кишки представляет благоприятную почву для развития дисбактериоза, часто возникает необходимость назначения биопрепаратов. При снижении нормальной флоры назначаются бифидумбактерин, лактобактерин, бификол. На анаэробную флору (клостридии, бактероиды) влияет метронидазол, при протейном дисбиозе эффективны препараты нитрофуранового ряда.

Можно назначать клизмы с препаратами натриевых солей пропионовой и масляной кислот, а также пантотеновую кислоту (предшественницу коэнзима) для регуляции метаболизма эпителиальных клеток толстой кишки и обеспечения нормализации метаболизма колоноцитов.

Все больные должны получать комплекс витаминов — препараты калия, кальция, комплекс микроэлементов, при железодефицитных анемиях — препараты железа.

При НЯК применяются успокаивающе действующие на центральную нервную систему препараты брома, валерианового корня, рудотель, глицин, новопассит и др.

Фитотерапия (ромашка, зверобой, кровохлебка, колган и др.) является одним из компонентов комплексного лечения НЯК у детей.

При НЯК также используются вяжущие средства: дуб обыкновенный (кора), зверобой продырявленный (трава), ольха серая (шишки), черемуха, черника обыкновенная (плоды), айва обыкновенная (плоды, семена), гранат обыкновенный (кожица), кровохлебка лекарственная (корни); кровоостанавливающие: колган, кровохлебка, горец перечный (трава), крапива двудомная (листья), ольха, хвощ полевой (трава) и т. д.

Выше приведена схема лечения НЯК в зависимости от тяжести заболевания.

Проблема хирургического лечения НЯК до сих пор не решена. Существуют весьма разноречивые мнения относительно паллиативных и радикальных операций, а также сроков и объема реконструктивных операций.

Операция (колэктомия) проводится по экстренным показаниям (перфорация кишки или ее угроза, массивное кровотечение), а также при развитии карциномы в пораженной кишке. Часто показанием к оперативному вмешательству служит длительное, истощающее больного течение колита, особенно задержка роста, развившиеся на фоне не имевшей успеха интенсивной медикаментозной терапии.

Наиболее распространенным хирургическим лечением НЯК является субтотальная резекция ободочной кишки с наложением илеосигмостом. Через 10-12 месяцев при стабилизации состояния выполняются восстановительные операции — наложение анастомоза между подвздошной и прямой или сигмовидной кишкой, а также формирование тонкокишечного резервуара.

Литература

1. Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М., 1994. С. 163-217.
2. Каншина О. А. Опыт лечения неспецифического язвенного колита у детей и подростков // Педиатрия. 1992. № 1. С. 78-82.
3. Левитан М. Х., Федоров В. Д., Капуллер Л. Л. Неспецифические колиты. М., 1980. С. 201-205.
4. Логинов А. С., Парфенов А. И. Болезни кишечника. М., 2000. С. 32.
5. Носонов Е. Л. Общая характеристика и механизмы действия глюкокортикоидов // РМЖ. 1999. № 8. Т. 7. С. 364-371.
6. Пайков В. Л. Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. СПб., 1998. С. 188-189.
7. Рысс В. С., Фишзон-Рысс Ю. И. Некоторые особенности клинической картины и лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона // Тер. архив. 1990. № 2. С. 25-32.
8. Фролькис А. В. Современная фармакотерапия в гастроэнтерологии. СПб., 2000. С. 56-57, 62.
9. Eaden J. A., Abrams K., Mayberry J. F. The true risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis // Castroenterology. 1999. Vol. 116. P. A398.
10. Evans R. S., Clarce I., Heath P. et al. Treatment of ulcerative colitis wits an engineered human anti-TNF-a antibody CD P571//Aliment Pharmacol Ther. 1997. P. 1031-1035.
11. Hanacur S. B. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 841-848.
12. Kirschner B. S. Safety of Azathioprine and 6-Mercaptopurine Pediatric patients wits inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1998. Vol. 115. P. 813-821.
13. Prantera C., Scribano M. L., Berto E. Antibiotic use Crohn"s disease: Why and how? Bio Drugs, 1997. Vol. 8. P. 293-306.
14. Reimund J. M., Duclos B., Baumann R. Cyclosporin treatment for severe ulcerative colitis Seven cases // Ann Med Int. 1997. Vol. 148. P. 527-529.
15. Rutgeerts P. Medical therapy of inflammatory bowel disease //Digestion. 1998. Vol. 59. P. 453-469.
16. Worcester S. Biologic Agent Promising for Children with Crohn"s disease // Pediatric News. 1999. Vol. 33. P. 8.

Обратите внимание!

Консервативное лечение НЯК у детей основывается на следующих принципах:

• диетотерапия;
• базисная терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты и/или глюкокортикоидами (системного и местного действия);
• антибактериальные средства;
• цитостатики (иммунодепрессанты);
• иммуномодуляторы;
• симптоматическая ("сопровождающая") терапия.

Владельцы патента RU 2498810:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиоксидантной активностью, содержащему в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство обладает выраженным антиоксидантным действием и рекомендовано для коррекции процессов свободнорадикального окисления. 1 ил., 2 табл., 2 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), и может быть использовано в комплексном лечении болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК) и хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).

В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации БК занимает одно из ведущих мест (Белоусова Е.А., 2008). Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию (Белоусова Е.А., 2007). 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК. Согласно Европейскому Консенсусу по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых средств лечения.

Известны суппозитории ректальные "Апроксид" для лечения воспалительных заболеваний прямой кишки, содержащие, г на один суппозиторий: прополис - не менее 0,09, в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 0,3-0,5 и консервант 0,008-0,01, а также водорастворимую основу - остальное. В качестве водорастворимой основы суппозитории содержат полиэтиленоксидную основу, в частности полиэтиленоксид с молекулярной массой 4000 или смеси полиэтиленоксидов с молекулярной массой 1500 и 4000 [патент RU 2137468, 1999 г.].

Известны суппозитории ректальные, содержащие прополис, димексид, моноглицериды дистиллированные, смесь витепсолов Н-15 и W-35 в соотношении 50-70:30-50 в достаточном количестве до получения массы суппозитория 1,4-2,0 [патент RU 2207138, 2003 г.].

Известны суппозитории ректальные "Олестезин", которые содержат лекарственное вещество - облепиховое масло в виде концентрата и дополнительно анестезин и этазол-натрий, в качестве основы -полиэтиленоксид-1500, а также дополнительно содержат твин-80 и воду очищенную при определенном соотношении компонентов на 1 суппозиторий массой 2,23-2,47 г [патент RU 2212882, 2003 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные суппозитории Салофальк для комплексного лечения НЯК и БК любой локализации, содержащие действующее вещество месалазин в количестве 250 или 500 мг и основу суппозиторную - твердый жир, стоимость суппозиториев в дозировке 500 мг в количестве 30 штук в одной упаковке составляет 2139 рублей . Среди лечебных свойств препарата "Салофальк" инструкция называет местное противовоспалительное действие, антибактериальное и антиоксидантное действие. Недостатком данных суппозиториев является высокая стоимость.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих антиоксидантной активностью.

Технический результат - повышение антиоксидантной активности средства.

Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, согласно изобретению в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5% спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

5-аминосалициловая кислота 0,5 кверцетин 0,1 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16 лутрол F127 0,66 глицерин 0,66 кремофор RH-40 1,33.

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показано влияние вспомогательных веществ лутрола F127, глицерина и кремофора RH-40 на высвобождение действующих веществ на примере экстракта прополиса; в таблице 1 - показатели хемилюминесценции в модельной системе, генерирующей АФК при добавлении препаратов; в таблице 2 - показатели хемилюминесценции в модельной системе ПОЛ при добавлении препаратов.

Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.

Лутрол F-127 (LutrolF-127), BASF (Германия) 9003-11-6, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.

Кремофор RH-40 BASF (Германия) П №013635/01-2002. Cremophor® RH-40 - оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40». Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Глицерин придает суппозиторной основе оптимальную вязкость, структурно-механические свойства, для повышения пластичности используется как пластификатор.

Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав суппозиториев лекарственного средства экстракта прополиса спиртового в сочетании с кверцетином и 5-АСК повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

Кверцетин (НТК «ДИАЭМ» каталожный номер: SKve; партия: 20101005, Россия) - флавонол, обладающий противоотечным, спазмолитическим, антигистаминным, противовоспалительным действием, антиоксидант, диуретик. Кверцетин входит в группу «витамин Р». Почти нерастворим в воде, а раствор в этаноле является очень горьким, поэтому актуальной является разработка суппозиториев.

5-аминосалициловая кислота (ТУ 6-09-07-691-76) (5-АСА, 5-АСК, Месакол, Месалазин, Пентаса, Салазопиридазин, Салозинал, Салофальк, Самезил, Свечи с салазопиридазином, Тидокол). Месалазин - противовоспалительное средство. Применяется для лечения НЯК и БК любой локализации, хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита).

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин, 5% спиртовой экстракт прополиса и глицерин при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны, лечебный эффект действующих веществ проявляется через 5 минут после введения; полное растворение через 15 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в колопроктологии. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ 5-АСК, кверцетина и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства 5-АСК, кверцетина в сочетании с экстрактом прополиса повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению: антиоксидантного, противоотечного, антигистаминного, спазмолитического, противовоспалительного, регенерирующего и антибактериального выраженного и пролонгированного действия, обеспечивает равномерное высвобождение действующих веществ. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемые суппозитории с 5-АСК, кверцетином и 5% спиртовым экстрактом прополиса в настоящее время являются единственным оригинальным средством, аналогичным известным препаратам зарубежных фирм-производителей, таких как Месакол; Месалазин; Пентаса; Салазопиридазин; Салозинал; Салофальк; Самезил; Свечи с салазопиридазином; Тидокол и др.

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,66; кремофор RH-40 1,33.

В химическом стакане расплавляют лутрол F127, глицерин и кремофор RH-40 на водяной бане при температуре не более 70°C. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C. 5-аминосалициловую кислоту, предварительно измельченную, и кверцетин вводят суспензионным способом, экстракт прополиса спиртовой 5% вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 15 минут. Имеют выраженное пролонгированное действие за счет оптимального состава основы, то есть действующие вещества 5-аминосалициловая кислота, кверцетин и экстракт прополиса попадают в организм сразу, и затем удерживаются на слизистой поверхности кишечника на протяжении определенного промежутка времени, обеспечивают длительное действие лекарств при ректальном введении больным. Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий массой, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 1,0; кремофор RH-40 0,9.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, г: 5-аминосалициловая кислота - 0,5; кверцетин - 0,1; 5% спиртовой экстракт прополиса 0,16; лутрол F127 - 0,66; глицерин - 0,2; кремофор RH-40 1,5.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм, ломаются, медленно растворяются, время растворения до 60 минут.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат.Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Нами было исследовано влияние на процессы свободнорадикального окисления (СРО) следующих лекарственных препаратов: салофальк (суппозитории), суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин, 5-АСК, экстракт прополиса. Исследуемые препараты в дозировках, сопоставимых с терапевтической, добавлялись в модельные системы, в которых инициировалось образование активных форм кислорода (АФК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ). В качестве контроля использовали исходные модельные системы без добавления препаратов. Антиокислительная активность (АОА) определялась по степени угнетения хемилюминесценции (ХЛ), в присутствии исследуемых веществ, и пересчитывалось в %% от контроля.

В модельной системе, где генерировались АФК, при конечной концентрации 1 мг/мл, исследуемые вещества достоверно угнетали показатели ХЛ (Таблица 1). Наибольший АО эффект, в данной системе, проявили суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препараты кверцетин и 5-АСК, которые снижали светосумму свечения на 99%, что сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, используемого в качестве препарата сравнения. Суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ на 93%. Контроль был принят за 100%.

Для оценки действия на процессы ПОЛ, исследуемые препараты добавляли к липидам куриного желтка, сходным по составу с липидами крови (Таблица 2). В модельной системе липосом, препараты в концентрации 1 мг/мл, проявили себя следующим образом: суппозитории салофальк снижали показатели ХЛ в данной модельной системе на 77%, суппозитории, содержащие 5-АСК, спиртовой экстракт прополиса и кверцетин снизили светосумму свечения на 93%, а отдельно исследуемые препараты кверцетин, экстракт прополиса и 5-АСК снижали показатели ХЛ на 98%, что также сопоставимо с действием известного антиоксиданта мексидола, который снизил показатели свечения на 94%. Контроль также был принят за 100%.

Таким образом, методом регистрации хемилюминесценции модельных систем, в которых протекают реакции свободнорадикального окисления - генерация АФК и ПОЛ - была оценена АОА суппозиториев салофальк, суппозиториев, содержащих 5-АСК, 5% спиртовой экстракт прополиса и кверцетин, а также отдельно препаратов кверцетин, 5-АСК и экстракт прополиса. Впервые было выявлено, что изученные нами лекарственные препараты обладают антиоксидантными свойствами и могут быть рекомендованы для профилактики и коррекции процессов СРО.

Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одном суппозитории одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество суппозиториев для самостоятельного лечения, что делает заявляемые суппозитории перспективной лекарственной формой в колопроктологии.

РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ С 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ, КВЕРЦЕТИНОМ И ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА

Средство, обладающее антиоксидантной активностью, содержащее в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту в количестве 0,5 г и основу, отличающееся тем, что в качестве действующих веществ дополнительно содержит кверцетин и 5%-ный спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий:

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства на основе экстракта семян Лотоса орехоносного (Nelumbo nucifera), обладающего иммунотропной и антиоксидантной активностью.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики возникновения острого послеоперационного панкреатита. Для этого на фоне базисной терапии вводят 0,002 г даларгина внутривенно струйно и антиоксидант - тиоктовую кислоту в зависимости от «степени риска» развития осложнения, определяемого областью вмешательства при операциях на органах брюшной полости.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Разогретым дистальным торцом световода полупроводникового лазера контактным способом в постоянном режиме выполнялось рассечение сращений между латеральной и медиальной стенкой полости носа.

Изобретение относится к новому химически стабильному антиоксидантному соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где антиоксидантное соединение представляет собой митохинон, выбранный из: 10-(6"-убихинонил)пропилтрифенилфосфония, 10-(6"-убихинонил)пентилтрифенилфосфония, 10-(6"-убихинонил)децилтрифенилфосфония и 10-(6"-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфония, имеющий общую формулу I: или его хинольную форму, где R 1, R2 и R3 представляют собой СН 3, атом С в (С)n является насыщенным и n означает 3, 5, 10 или 15, Z означает анионный компонент, который выбирают из группы, состоящей из метансульфоната и этансульфоната.

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CH2 или O; R1 является галогеном, гидроксилом, C1-4алкилом, C1-4алкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя R1 могут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH2-O- (a-1) или -O-CH2-СН2-O- (a-2); R2 является водородом или C1-4алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, C1-6алкилом, C1-4алкилоксиC1-6алкилом или фенилC1-4алкилом; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2) где X1 является CH2 или CHOH; и X2 является CH2, O или NR6; R5 является водородом, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкилокси; R6 является водородом, C1-4алкилом, C1-4алкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не является или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей. Применяют маломинерализованную гидрокарбонатную натриевую минеральную воду «Абалахская» (АМВ) со слабощелочной реакцией водной среды.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композиционный энтеросорбент на основе кремниевого полимера, выбранного из группы, содержащей ксерогель метилкремниевой кислоты или гидрогель метилкремниевой кислоты, отличающийся тем, что содержит хотя бы один компонент, выбранный из группы: лактулоза, инулин, лигнин, фруктоолигосахариды, альгиновая кислота в виде фармацевтически приемлемых солей, хитозан, пектин, камедь, бета-глюкан в количестве от 0,1 до 10 ч.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению пробиотиков в производстве лекарственного средства или лечебной питательной композиции для долговременной профилактики диареи у детей грудного возраста.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения заболеваний различной этиологии и травм различных органов. Предварительно при электропунктурном обследовании определяют общий потенциал тела пациента и потенциала в точке, расположенной на поверхности тела на минимальном расстоянии от органа, требующего лечения, либо в его ближайшей проекционной зоне Захарьина-Геда на коже.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиоксидантной активностью, содержащему в качестве действующего вещества 5-аминосалициловую кислоту, кверцетин и 5 спиртовой экстракт прополиса, а в качестве основы содержит лутрол F127, кремофор RH-40 и глицерин, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанное средство обладает выраженным антиоксидантным действием и рекомендовано для коррекции процессов свободнорадикального окисления. 1 ил., 2 табл., 2 пр.

Фармакотерапия

Место и цели применения аминосалицилатов при язвенном колите

Резюме

Рассмотрены разные аспекты применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) при язвенном колите. Подробно разбираются механизмы действия указанной группы и их точки приложения в воспалительном каскаде при этом заболевании. Дана общая характеристика разных препаратов 5-АСК, особенности их фармакодинамики, определяющие целесообразность их назначения в разных клинических ситуациях. Перечислены показания для применения с указанием схем лечения и длительности их применения при обострении и ремиссии язвенного колита. Подробно рассмотрено лечение дистальных форм заболевания с применением разных лекарственных форм 5-АСК. Сделан акцент на длительность применения поддерживающей терапии в зависимости от цели - профилактика рецидива заболевания или рака толстой кишки. Описаны механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов и целесообразность их использования в качестве средства для профилактики рака при язвенном колите со ссылкой на контролируемые исследования.

Ключевые слова: 5-АСК, сульфасалазин, месалазин, язвенный колит, рак толстой кишки

Начиная с 1946 г., препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) прочно вошли в арсенал лечебных средств при язвенном колите (ЯК). Аминосалицилаты (сульфасалазин и месалазин) традиционно используются как препараты первой линии при легких и среднетяжелых формах заболевания для купирования атаки и индукции ремиссии, для поддержания ремиссии .

Механизм действия аминосалицилатов

Механизм действия 5-АСК обусловлен ингибированием медиаторов воспаления (производных арахидоновой кислоты и провоспалительных цитокинов), участвующих в реализации межклеточных взаимодействий и развитии воспаления при воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В отличие от дериватов салициловой кислоты (аспирин , нестероидных противовоспалительных средств [НПВС]), которые блокируют циклооксигеназный путь арахидонового каскада и избирательно ингибируют синтез простагландинов, аминосалицилаты оказывают многонаправленное влияние на синтез метаболитов арахидоновой кислоты (рис. 1). Так, высокие дозы 5-АСК и сульфасалазина подавляют продукцию простагландинов, а низкие могут ее стимулировать . Это принципиально важный момент, т. к. простагландины при ВЗК играют такую же протективную роль для слизистой оболочки кишечника, как и для слизистой оболочки желудка при язвенной болезни. Их дефицит снижает защитные функции слизистой оболочки. Главная точка приложения 5-АСК в арахидоновом каскаде – это фермент 5-липооксигеназа, в результате действия которого образуются эйкозаноиды перекиси и гидроперекиси жирных кислот и лейкотриены . Последние, в первую очередь лейкотриен В4, играют основную роль в развитии воспаления (рис.1) . 5-АСК подавляет также синтез провоспалительных цитокинов макрофагального происхождения: интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18 и фактора некроза опухолей (ФНО-α), продукцию антител В-лимфоцитами, нейтрализует свободные кислородные радикалы (рис. 2) . Кроме того, показано, что 5-АСК способна подавлять ядерный фактор NFkb, ответственный за синтез провоспалительных цитокинов .

Характеристика препаратов 5-АСК

Сульфасалазин, синтезированный в 1946 г., представляет собой 5-АСК, соединенную азотистой связью с сульфаниламидом (сульфапиридином). Сульфапиридин является инертной частью молекулы, препятствует всасыванию препарата в тощей кишке и служит, фактически, переносчиком 5-АСК в толстую кишку. Связь между 5-АСК и сульфапиридином расщепляется в подвздошной и толстой кишке под влиянием бактериальных ферментов (азоредуктаз) и освободившаяся 5-АСК оказывает свое противовоспалительное действие, блокируя синтез медиаторов в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК). Свободная 5-АСК лишь на 20-30% всасывается из толстой кишки, поэтому ее системное действие очень незначительно. Основная часть препарата остается в просвете кишки и в кишечном эпителии в частично ацетилированном виде. Таким образом, высвободившаяся из сульфасалазина 5-АСК оказывает, главным образом, местное действие. Терапевтическая доза сульфасалазина назначается до достижения клинико-эндоскопической ремиссии (в течение 4-8 недель), после чего рекомендуется прием поддерживающей дозы для профилактики рецидива в течение в среднем 1,5 лет после стихания атаки ЯК. Однако длительность противорецидивной терапии может варьировать в более широких пределах (от 6 месяцев до 2 лет) в зависимости от индивидуального характера течения заболевания и частоты рецидивирования .

Несмотря на свою более чем 50-летнюю историю, сульфасалазин не утратил своего клинического значения, хотя у него есть существенные недостатки, ограничивающие возможность увеличения доз и длительность приема. Сульфасалазин токсичен и обладает широким спектром побочных реакций, среди которых: лейкопения с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные проявления, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. Эти реакции встречаются у 15-20% больных. Развитие побочных эффектов связано с сульфаниламидной частью препарата, поскольку сульфапиридин почти полностью всасывается из толстой кишки и метаболизируется в печени.

Месалазин. Проблема токсичности была решена созданием препаратов 5-АСК без сульфопиридина в молекуле (месалазин, олсалазин, балсалазид). Эти препараты не уступают сульфасалазину по эффективности, а, возможно, и превосходят его, но лишены его побочных эффектов. Наибольшее распространение как за рубежом, так и в России получил месалазин (месаламин) . Препараты таблетированного месалазина, производимые в разных странах, сходны по действию и эффективности и представляет собой 5-АСК в защитном покрытии. Они различаются характером энтеросолюбильного покрытия, (эудрагитное, акриловое или этилцеллюлозное) и, соответственно, местом и скоростью освобождения 5-АСК в кишечнике . Существует четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при назначении препаратов 5-АСК. Растворение энтеросолюбильного эудрагитного покрытия большинства препаратов месалазина (салофальк, азакол, самезил клаверсал, мезакол и др.) и высвобождение 5-АСК зависит от рН в просвете кишки и разрушается при его определенных значениях (рН > 6-7) в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке, где и достигается максимальная лечебная концентрация 5-АСК. Из этого следует, что месалазин оптимален для лечения ЯК и терминального илеита при болезни Крона. Многолетние исследования свидетельствуют о его высокой эффективности при указанной локализации патологического процесса. В России многолетний опыт использования месалазина приобретен на основании работы с препаратом Салофальк , который используется для лечения и профилактики рецидивов ВЗК и имеет минимум побочных эффектов, связанных с индивидуальной непереносимостью препарата.

Показания к назначению аминосалицилатов

Цели лечения при ЯК включают подавление активности воспалительного процесса и индукцию ремиссии, поддержание ремиссии, профилактику осложнений и улучшение качества жизни пациентов. Применение 5-АСК при ЯК полностью соответствует этим целям, однако это касается только легких и среднетяжелых форм заболевания. При тяжелом течении эти препараты не эффективны.

Язвенный колит с распространенным поражением в стадии обострения

Аминосалицилаты используются как базисные средства для приема внутрь в период атаки ЯК . При пероральном приеме максимальная концентрация 5-АСК достигается, в основном, в подвздошной и слепой кишке и в восходящем, в меньшей степени поперечном, отделах толстой кишки. В левой половине ободочной кишки концентрация 5-АСК значительно ниже, а в сигмовидной и прямой кишке минимальна, здесь препарат практически отсутствует . Поэтому прием аминосалицилатов внутрь эффективен при распространенном ЯК (тотальном, субтотальном и, в меньшей степени, левостороннем). При легком течении ЯК обычно достаточно назначения препаратов 5-АСК – сульфасалазина в дозе 3-4 г/сутки или месалазина 3 г/сутки. Необходимости в применении гормональных средств, как правило, не возникает, исключая редкие рефрактерные к 5-АСК случаи. При ЯК средней тяжести используются сульфасалазин 4-6 г/сутки или месалазин 4–4.8 г/сутки. При отсутствии эффекта через 2-3 недели назначают кортикостероиды.

Язвенный колит в стадии ремиссии

При ЯК проведение длительной противорецидивной терапии является обязательным правилом при отсутствии противопоказаний. Отказ от поддерживающего лечения в большинстве случаев быстро приводит к обострению. В случае индукции и достижения ремиссии аминосалицилатами эти же препараты, безусловно, являются основными средствами для поддерживающего лечения. При распространенных формах ЯК препаратом выбора для пролонгированной терапии является месалазин. Сульфасалазин, вследствие высокой токсичности, не желателен для длительного приема. Профилактика рецидива ЯК требует проведения пролонгированной терапии в течение 1,5-2 лет после стихания атаки и достижения ремиссии. Доза месалазина составляет 1,5 г в сутки, сульфасалазина 2 г в сутки.

Препараты 5-АСК не эффективны для поддерживающей терапии ЯК в случаях формирования стероидозависимого или стероидорезистентного течения заболевания. В этих случаях используют азатиоприн .

Дистальный язвенный колит

При дистальных формах ЯК (проктитах, проктосигмоидитах), а, в ряде случаев, при левостороннем колите, рекомендуется местное лечение. Для этого существуют лекарственные формы месалазина в виде клизм, пен, гелей и свечей.

Ректальные формы 5-АСК по эффективности считаются препаратами первой линии (имеют приоритет перед стероидами) для достижения как клинической, так и эндоскопической ремиссии . При лечении проктосигмоидита используются клизмы с месалазином (салофальком) по 2 и 4 г в сутки в зависимости от степени активности. Некоторые исследования свидетельствуют, что применение 1, 2 или 4 г месалазина ректально имеет одинаковую эффективность, однако клинический опыт большинства гастроэнтерологов всего мира показывает, что суточная доза препаратов для ректального введения при активном воспалительном процессе такая же, как при пероральном приеме 3-4 г/сутки. Эта доза позволяет достаточно быстро достичь ремиссии при благоприятном течении болезни, однако при необходимости прием продолжается до 30 недель без снижения дозы. Для лечения язвенного проктита назначают месалазин в суппозиториях. Суточная доза составляет 1-2 г в сутки однократно или в 2 приема. У детей применяются более низкие дозировки в суппозиториях по 250 мг 2 - 3 раза в день.

Дозы, схема и длительность лечения дистального ЯК аминосалицилатами аналогичны таковым при распространенных формах заболевания. Больные нуждаются в обязательном проведении пролонгированного противорецидивного лечения местно действующими препаратами в течение длительного времени. Поддерживающая доза может составлять 1 г/сутки месалазина ректально ежедневно, через день или, хотя бы 2 раза в неделю. Экономический анализ показал, что даже при высокой стоимости препаратов месалазина для местного введения, пролонгированная терапия более выгодна для больного, а общая стоимость лечения в год ниже, т. к. траты на длительные поддерживающие дозы меньше, чем траты на высокие дозы препаратов при рецидивах .

Дискутируется вопрос о целесообразности комбинированного лечения пероральными и ректальными аминосалицилатами. Эффективность таких комбинаций для язвенного проктита сомнительна, для проктосигмоидита не доказана, но для левостороннего колита может быть оптимальной .

Недавно созданные новые ректальные формы препаратов в виде пены для лечения активного ЯК с дистальным или левосторонним поражением обладают более выраженным действием и лучшей переносимостью за счет равномерного распыления и долгого контакта со слизистой оболочкой по сравнению с такими же клизмами и свечами, особенно у тех больных, которые из-за активного воспаления не в состоянии удержать даже минимальные объемы жидкости в прямой кишке . При отсутствии ответа на лечение аминосалицилатами в течение 2 - 4 недель рекомендуется перейти на местное введение гормональных средств (будесонид, гидрокортизон и др.) . В случае дальнейшей неэффективности возможно сочетание местного лечения 5-АСК или стероидами с пероральным назначением месалазина или сульфасалазина.

Обычно клинический эффект местного лечения развивается быстро, однако в ряде случаев дистальные формы ЯК отличаются большим упорством и рефрактерностью к лечению. В соответствии с положениями, разработанными на международном рабочем совещании (1991), дистальный ЯК считают резистентным к лечению, если в течение 6-8 недель при ректальном использовании аминосалицилатов и кортикостероидов или при комбинации местного лечения и месалазина орально ремиссия не достигнута .

При установленной резистентности и отсутствии эффекта от местного лечения прибегают к системному назначению преднизолона в средних дозах – помг/сутки до достижения улучшения, затем вновь следует перейти к ректальному введению препаратов 5 –АСК (табл. 1). Эти рекомендации имеют чисто эмпирический характер и не подтверждены контролируемыми исследованиями.

Язвенный колит и рак толстой кишки

Хорошо известно, ЯК связан с повышенным риском развития рака толстой кишки (РТК) . Считается, что этот риск в 7-8 раз выше у больных ЯК, чем в общей популяции. Мета-анализ, проведенный по результатам 194 исследований, показал, что заболеваемость РТК среди больных ЯК колеблется в интервале 3-6/1000 в год . В России частота РТК при ЯК составляет по данным разных авторов от 1,6 до 6,1% . В связи с этим остро стоит вопрос о профилактике РТК у этой категории пациентов. Как показали многочисленные исследования, аминосалицилаты, используемые как базисные препараты для лечения ЯК, обладают и антиканцерогенным действием. Возможность ингибирования опухолевого роста уже обсуждалась для аспирина и НПВС . Сходство структуры и механизмов действия салицилатов и аминосалицилатов позволило предполагать у последних возможность антиканцерогенных эффектов. Это было подтверждено в ретроспективном исследовании, в котором РТК был обнаружен у 3% пациентов ЯК, регулярно принимавших препараты 5-АСК, в то время как у больных, не принимавших эти препараты, рак развился в 31% случаев . В большом популяционном исследовании, проведенном в Швеции, в которое было включено более 3000 пациентов ЯК с наблюдением в течение 10 лет, было показано достоверное снижение относительного риска развития РТК для больных при систематическом приеме аминосалицилатов по сравнению с теми, кто принимал препараты эпизодически. В частности, у больных, получавших сульфасалазин, риск снижался до 0,38 при сравнении с больными того же возраста и пола с такой же продолжительностью и тяжестью заболевания, но не получавших поддерживающей терапии . Было также продемонстрировано, что длительный регулярный прием 5-АСК снижает риск РТК на 75-81 % по сравнению с контрольной группой, причем месалазин показал значительно более высокую эффективность, чем сульфасалазин . Механизм действия аминосалицилатов на опухоли обусловлен их способностью тормозить пролиферацию и усиливать апоптоз клеток эпителия толстой кишки . Применение месалазина (салофалька) в терапевтических дозах в течение 4 недель у больных ЯК сопровождается снижением индекса пролиферации эпителиальных клеток в слизистой оболочке толстой кишки в 2-6 раз по сравнению с исходными показателями .

Поскольку длительный прием сульфасалазина ограничен его побочными эффектами, то препаратом выбора не только для профилактики рецидива, но и для профилактики РТК при ЯК является месалазин. Следует полагать, что прием месалазина в качестве антиканцерогенного препарата должен быть более длительным, чем его использование для профилактики рецидива, возможно пожизненным . Такой пролонгированный прием способствует снижению пролиферативной активности эпителия и уменьшает вероятность развития РТК в группах риска. Согласно общим рекомендациям, поддерживающая доза не зависимо от основной задачи составляет 2 г как для месалазина, так и для сульфасалазина. В то же время, обсуждается целесообразность применения более высоких доз для поддерживающей терапии, практически равных терапевтической (3-4 г месалазина) . Это связано с тем, что пока неизвестно, какая именно доза оказывает оптимальный антиканцерогенный эффект и показана для профилактики рака.

Таким образом, существуют клинические и экспериментальные подтверждения антиканцерогенного действия препаратов 5-АСК. Однако требуются расширенные клинические исследования для определения минимальной необходимой дозы препаратов и оптимальных сроков его приема.

Литература

Болезнь Крона и язвенный колит. М.: Гэотар-Мед, 2001. Белоусова колит и болезнь Крона. М.: Триада, 2002. Sandborn W. J. Medical management of ulcerative colitis. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editors. Inflammatory dowel disease-from bench to bedside. 2nd ed. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pр. 605-630 Egan L. J., Sandborn W. J. Clinical pharmacology in inflammatory bowel disease: optimizing current medical therapy. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editors. Inflammatory bowel disease-from bench to bedside. 2nd ed. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pр.495-522. Donovitz M. Arahidinic acid metabolites and there role in inflammatory bowel disease. An update requiring addition in a pathway. Gastroenterology 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Cytokins and mechanism of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(Suppl. 2):93-8. Hanauer S. B. Review article: aminosalicylates in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl. 4):60-5. Frieri G., Pimpo M. T., Palumbo G. C., Onori L., et al. Rectal and colonic mesalazine concentration in ulcerative colitis oral vs oral plus topical treatment. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Medical management of ulcerative colitis. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., editors. Inflammatory dowel disease-from bench to bedside. 2nd ed. London: Kluwer Academic publishers, 2002. pр. 605-629. Cohen R. D., Woseth D. M., Thisted R. A., Hanauer S. B. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-side ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-76. Marshall J. K., Irvine E. J. Rectal corticosteroids versus alternative treatment in ulcerative colitis: a meta analysis. Gut 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo G. C., et al. Mesalasine foam (Salofalk foam) in the treatment of active distal ulcerative colitis. A comparative trial vs. Salofalk enema. The SAF-3 study group. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B., et al. Efficacy and tolerability of mesalazine foam enema (Salofalk foam) for distal ulcerative colitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1191-1198. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budesonide foam as a new therapeutic concept in the therapy of distal ulcerative colitis in comparision to mesalazine enemas. An open, controlled, randomized and prospective multicenter pilot study . Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Working team report: Medical treatment of refractory distal ulcerative colitis. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Kliever E., Wajda A. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Cancer 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001;48:526-35. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H. O. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990;323:1228-33. , Белоусова колит и рак толстой кишки. Формирование групп риска, скрининг и профилактика. Фарматека 2004;(13):39-44. , и др. Рак толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом. Клин мед 1988;(9):108-13. Hixson L. J., Alberts D. S., Krutzsch M., et al. Antiproliferative effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs against human colon cancer cells. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S.J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Long-term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Brown W. A., Farmer K. S., Skinner S. A., et al. 5-aminosalicylic acid and olsalazine inhibit tumor growth in a rodent model of colorectal cancer. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. Bus P. J., Nagtegaal I. D.,Verspaget H. W., Lamers C. B., et al. Mesalazine-induced apoptosis of colorectal cancer: on the verge of a new chemopreventive era? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397-402. Ekbom A., Kornfeld lphasalazine use as a preventive factor for colorectal cancer in ulcerative colitis patients - a review (Clinical review). Inflammatory Bowel Disease 1996;2(4):276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A., et al. Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145-53. Reinacher–Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., et al. Mesalazine changes apoptosis and proliferation in normal mucosa of patients with sporadic polyps of the large bowel. Endoscopy 2000;32(3):245-54. , Исаков активность толстокишечного эпителия при язвенном колите. Материалы научной сессии ЦНИИГ. М, 1998. Velayos F. S., Loftus E. V., Jess T. et al. Predictive and protective factors associated with colorectal cancer in ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. et al. Prevention of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates. Digestion 2006;73:11-9. , Никитина колоректального рака: молекулярные механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов нестероидных противовоспалительных препаратов. Фарматека 2005;(14):37-43.

Таблица 1 Лечение дистального и левостороннего язвенного колита

_____________________________________________________________________________________________

проктит месалазин свечи 500 мг х 4 р, 4-8 недель до

1 г х 2 р достижения ремиссии

500 мг х 2 р, 1.5 года

1 г х 1 р н/ночь, противорецидивная

минимально терапия

500 мг ч/день

проктосигмоидит месалазин клизмы 2 г х 2 р, 4 г х 1р 4-8 недель до

гидрокортизон ректально 125 мг х2 р, достижения ремиссии

капельно или клизмы 250 мг х 1 р н/ночь

месалазин клизмы 2 г ежедневно или ч/д 1.5 года

противорецидивная

левосторонний колит месалазин клизмы 2-4 г/сутки 4-8 недель до

гидрокортизон ректально 125-250 мг достижения ремиссии

будезонид клизмы 2-4 мг н/ночь

месалазин per os 2 г/сутки

или сульфасалазин 3-4 г/сутки

месалазин per os 1.5-2 г/сутки противорецидивная

или сульфасалазин 2 г/сутки терапия

рефрактерный преднизолон per os 40-60 мг

дистальный колит +

месалазин или до достижения ремиссии

стероиды ректально

месалазин клизмы

или свечи противорецидивная

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

Рис. 2. Схема межклеточных взаимодействий в очаге поражения и точки приложения лекарственных средств при ВЗК

Т–лимфоциты, Тх1 - хелперы 1 типа, Тцит - цитотоксичесие клетки, АПК - антигенпрезентирующая клетка, ИФ-интерферон

10.21518/2079-701X-2017-15-44-50

М.В. ШАПИНА, к.м.н., И.Л. ХАЛИФ, д.м.н., профессор

Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих Минздрава России, Москва

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

В РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМАХ ДОЗИРОВАНИЯ

Препараты 5-АСК являются основой лечения язвенного колита. На сегодняшний день на рынке препаратов 5-АСК, доступных для лечения язвенного колита, существует много лекарственных форм, отличающихся оболочкой, способом доставки активного вещества и режимами дозирования препарата. Целью настоящего обзора является сравнение данных форм по основным параметрам: эффективности, безопасности и приверженности к лечению.

Ключевые слова: язвенный колит, 5-аминосалициловая кислота, режим дозирования, месалазин. M.V. SHAPINA, PhD in medicine, I.L. KHALIF, MD, Prof.

State scientific center of Coloproctology them. A. N. Redheads Ministry Of Health Of Russia, Moscow USE OF 5-AMINOSALICYLIC ACID FOR TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS IN DIFFERENT DOSAGE MODES Preparations of 5-ASA are the first line treatment of ulcerative colitis (UC). Today, in the market of drugs 5-ASA available for the treatment of UC, there are many dosage forms, varying in the coating, method of delivery of active substance and dosing regimens of the drug. The aim of this review is to compare these dosage forms by the main parameters: efficiency, safety and adherence to treatment.

Keywords: ulcerative colitis, 5-aminosalicylic acid, dosage regimen, mesalazine.

ПРЕПАРАТЫ 5-АСК В ИСТОРИЧЕСКОЙ ПЕРСПЕКТИВЕ

В исторической перспективе попытки лечения воспалительных заболеваний кишечника предпринимались достаточно давно. Но эра успешного лечения язвенного колита (ЯК) началась после появления сульфасалазина, разработанного Наной Шварц в 1942 г. . Сульфасалазин состоит из 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), связанной с сульфапиридином через диазо-связь. Эта связь легко расщепляется бактериальными азоредуктазами в толстой кишке с получением двух компонентов . Было установлено, что месалазин является терапевтически активным компонентом, тогда как сульфапиридин, который в основном всасывается в кровь, считается функционирующим исключительно как молекула-носитель .

Назначение пациентам 5-АСК без специальной оболочки или несвязанной с молекулой-носителем показало, что месалазин легко абсорбируется в верхних отделах тонкой кишки и не может достичь толстой кишки в терапевтических концентрациях . Связь с молекулой сульфапиридина в значительной степени противостоит преждевременному всасыванию и, следовательно, может служить в качестве системы доставки, которая доставляет 5-АСК в пораженные участки толстой кишки . Несмотря на то, что применение кортикостероидов оказывает более выраженный клинический эффект по сравнению с 5-АСК, применение гормональных препаратов ограничено по времени из-за развития тяжелых побочных эффектов . Именно эту проблему и смогло решить появле-

ние препаратов 5-АСК, которые доказали свою эффективность в клинических испытаниях не только для индукции ремиссии, но и, что более важно, для ее поддержания на протяжении длительного времени .

Однако, несмотря на значительный прорыв в терапии ЯК, у порядка 30% пациентов, получавших сульфасалазин, отмечались такие нежелательные явления, как лейкопения с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные поражения, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. . Основной причиной большого числа нежелательных явлений была именно молекула сульфапиридина, токсичность которой уже была доказана ранее. При этом часть нежелательных явлений оказалась зависима от дозы препарата, что значительно ограничило терапевтические возможности . Более 10 лет исследований потребовалось на поиск и совершенствование альтернативных систем доставки 5-АСК.

Проблема токсичности была решена созданием препаратов 5-АСК без сульфапиридина в молекуле месала-зина. Как и сульфасалазин, эти препараты плохо всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но легко метаболизируются кишечной флорой в нижних отделах кишечника . Эффективность и безопасность препаратов 5-АСК были оценены в многочисленных клинических исследованиях, которые доказали клиническую эффективность и безопасность месалазина, несмотря на то, что ряд исследований не имел достаточной статистической мощности для окончательных выводов. Систематические обзоры показали, что пероральный

прием 5-АСК в дозах 2 г в день и выше более эффективен, чем плацебо . Таким образом, они не уступают сульфасалазину по эффективности, а возможно, и превосходят его, но лишены его побочных эффектов.

МНОГООБРАЗИЕ ФОРМ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК

Существуют различные формы препаратов 5-АСК - для системной терапии (для перорального приема) и для местной терапии (препараты, которые непосредственно вводят в толстую кишку). Среди препаратов 5-АСК для местной терапии выделяют свечи (их действие распространяется только на прямую кишку), пену (для лечения воспаления в прямой и сигмовидной кишке) и микроклизмы (достигают левого изгиба ободочной кишки). Все препараты местной терапии назначают при поражении дистальных отделов толстой кишки или левостороннем поражении. Системная терапия препаратами 5-АСК проводится пациентам с распространенным поражением толстой кишки (первая линия терапии при тотальном и левосторонем ЯК, вторая линия терапии при проктите). В настоящее время существуют различные пероральные формы доставки месалазина в толстую кишку: замедленного (пролонгированного) и немедленного (непролонгированного) высвобождения 5-АСК; покрытые кишечнорастворимой оболочкой и покрытые полупроницаемой мембраной (высвобождение 5-АСК по времени). Основная задача пероральных форм -доставить максимальное количество активного действующего вещества в воспаленные участки толстой кишки, т.к. ремиссия ЯК напрямую зависит от концентрации 5-АСК в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) (рис. 1) .

К непролонгированным формам 5-АСК относятся таблетки Салофальк, Асакол и Месакол. Во избежание потери месалазина в верхних отделах ЖКТ эти препараты покрыты кишечнорастворимой оболочкой, растворяющейся при различных уровнях рН. Таблетки препарата Салофальк покрыты оболочкой, состоящей из ЕиСгадй L - смолы, которая растворяется при рН выше 6,0 . Оболочка препарата Асакол состоит из ЕиСгадк S, смолы, которая растворяется при рН выше 7,0. В состав оболочки препарата Месакол входят как ЕиСгадк S, так и ЕиСгадк L .

Рисунок 1. Ремиссия ЯК прямо зависит от концентрации

5-АСК в СОТК

80 70 60 50 -40 -30 -20 10

Пациенты с эндоскопической ремиссией ЯК (n = 48)

Пациенты без эндоскопической ремиссии ЯК (n = 25)

Рисунок 2. Препараты с pH-зависимым высвобождением

обеспечивают наибольшую концентрацию 5-АСК в зоне воспаления при ЯК

pH-зависимое высвобождение -2,4 г/день (n=73)

Пролекарства - Замедленное сульфасалазин - высвобождение 3,0 г/день (n=18) независимо от pH -3,0 г/день (n=11)

В поисках максимального терапевтического эффекта в просвете толстой кишки препараты месалазина непрерывно эволюционировали, появлялись новые лекарственные формы, обеспечивающие постоянный рост эффективности терапии ЯК . Наиболее современными считаются формы пролонгированного высвобождения месалазина. К ним относятся препараты Пентаса, таблетки и гранулы, Салофальк, гранулы, Мезавант, таблетки.

Пентаса состоит из микрогранул 5-АСК, на которые, после приема внутрь, распадаются как таблетки, так и гранулы препарата. Микрогранулы покрыты полупроницаемой мембраной из этилцеллюлозы, разработанной для контролируемого высвобождения, которое начинается в двенадцатиперстной кишке и продолжается до пораженных участков дистальных отделов кишечника . Однако при раннем начале высвобождения 5-АСК в тонкой кишке повышается риск снижения ее концентрации в СОТК. Так, из-за раннего начала высвобождения около 30-50% принятой дозы Пентасы абсорбируется в тонкой кишке . Было доказано, что препараты рН-зависи-мого высвобождения обеспечивают более высокую концентрацию месалазина в слизистой оболочке толстой кишки по сравнению с другими формами 5-АСК (рис. 2) .

Поэтому альтернативой обычным формам месалазина является использование препаратов, способных обеспечить значимый уровень 5-АСК в дистальных отделах толстой кишки. Показана высокая эффективность новых форм месалазина - гранул 5-АСК и MMX месалазина (Мезавант), которые превосходят обычные 5-АСК при дистальном ЯК .

Салофальк, гранулы, представляет собой препарат с замедленным высвобождением 5-АСК с оболочкой из Eudragit L. . В месалазине MMX (препарат Мезавант) использована технология мультиматриксной системы (MuLti Matrix System (MMX®) - зарегистрированная торговая марка Cosmo Technologies Limited) для того, чтобы замедлить высвобождение месалазина и обеспечить доставку активного действующего вещества в толстую кишку . В то время как другие пероральные пре-

параты 5-АСК выделяют месалазин в просвет толстой кишки, мультиматриксная система Мезаванта обладает эффектом адгезии, благодаря чему происходит «прилипание» 5-АСК к стенке толстой кишки, что позволяет создать высокую концентрацию месалазина в СОТК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую (рис. 3) .

Препараты 5-АСК являются базисной терапией, которая необходима всем пациентам с ЯК. Поскольку полное излечение больных ЯК достигается только путем удаления субстрата заболевания (колпроктэктомии), при достижении ремиссии неоперированный больной должен оставаться на постоянной поддерживающей (противоре-цидивной) терапии, основу которой, как правило, составляют 5-АСК . Данные препараты используются как для индукции, так и для поддержания ремиссии .

ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ ЯК

Целью терапии ЯК является достижение и поддержание бесстероидной ремиссии (прекращение приема ГКС в течение 12 недель после начала терапии), профилактика осложнений ЯК, предупреждение операции, а при про-грессировании процесса, а также развитии опасных для жизни осложнений - своевременное назначение хирургического лечения .

Согласно Европейскому консенсусу ЕССО и Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению язвенного колита, показаниями к назначению системной терапии препаратами 5-АСК является левостороннее или тотальное поражение толстой кишки легкой и средней тяжести. Для индукции ремиссии назначают 2,4-4,8 г месалазина (в зависимости от эндоскопической активности) в день перорально в сочетании с местной терапией препаратами 5-АСК или местным применением глюкокортикостероидов в течение не менее 37-45 дней согласно консенсусу ЕССО. Российские эксперты рекомендуют продолжить терапию до 6-8 недель при достижении положительного ответа через 2 недели .

Целью лечения при этом является достижение клини-ко-эндоскопической ремиссии ЯК . Переходить на поддерживающую терапию следует после достижения эндоскопической ремиссии, которую необходимо контролировать (рис. 4). В ходе ведения больного возможна неинвазивная оценка заживления слизистой оболочки (эндоскопической ремиссии, адекватности поддерживающей терапии) - исследование концентрации фекального кальпротектина с периодичностью не реже 1 раза в 3 месяца.

ПОДДЕРЖАНИЕ РЕМИССИИ ЯК

Препараты 5-АСК являются первой линией поддерживающей терапии у пациентов, ответивших на месалазин или стероиды (внутрь или ректально).

Пациентам, достигшим ремиссии язвенного колита на фоне терапии препаратами 5-АСК, пероральная доза препарата, после получения клинического ответа, может быть уменьшена до поддерживающей дозы £2,0 г в день. При ректальном введении - 3 г в неделю в разделенных дозах . Согласно Российским клиническим рекомендациям, для поддерживающей терапии месалазин (5-АСК) назначается перорально 1,2-2,4 г в сутки. Дополнительно рекомендуется ректальное введение месалазина 1-2 г три раза в неделю . Однако дозы могут быть подобраны индивидуально, так как в некоторых случаях необходимы более высокие поддерживающие дозы 5-АСК.

В соответствии с Европейским консенсусом ЕССО, назначение дозировок пероральных 5-АСК менее 2,0 г в день для поддержания ремиссии нецелесообразно , даже если в инструкциях по медицинскому применению препаратов указаны меньшие дозировки 5-АСК. Назначение 5-АСК в дозах ниже рекомендованных или их самовольное снижение пациентом с большой долей вероятности могут вести к срыву клинической ремиссии.

Устойчивая к среде желудка полимерная оболочка начинает растворяться при рН»6,8 в терминальных отделах подвздошной кишки

Гидрофильная матрица взаимодействует с кишечным содержимым и формирует вязкую гелеобразную массу, обеспечивая пролонгированное равномерное распределение 5-АСК на всем протяжении толстой кишки

Липофильная матрица обеспечивает адгезию месалазина к слизистой оболочке кишечника, поддерживая

высокую концентрацию 5-АСК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую

Рисунок 4. Эндоскопическая картина ЯК

Эндоскопическая картина ЯК, умеренная степень активности воспалительного процесса

Эндоскопическая картина ЯК,

минимальная степень активности воспалительного процесса

Эндоскопическая картина перенесенного ранее воспаления

Эндоскопическая ремиссия ЯК

Фотографии являются собственностью ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» Минздрава России

В случаях когда на фоне лечения препаратами 5-АСК в дозе 4,0-4,8 г в день достигнута ремиссия, а при переходе на поддерживающую терапию в более низких дозах возникает обострение заболевания, то рекомендовано проведение постоянной поддерживающей терапии препаратами 5-АСК в терапевтической дозе 4,0-4,8 г в день.

Препараты 5-АСК для поддержания ремиссии назначаются также тогда, когда ремиссия достигнута с помощью глюкокортикостероидов (ГКС). В данном случае препараты 5-АСК назначают на фоне снижения дозы систем-

ных ГКС, когда их суточная доза достигает 40-45 мг, эквивалентных преднизолону. Следует особо отметить, что ГКС не могут применяться в качестве поддерживающей терапии, поэтому после 3 месяцев терапии следует отменить применение ГКС при сохранении базовой терапии 5-АСК .

Препараты 5-АСК назначают для ежедневного приема, распределяя суточную дозу на несколько приемов либо принимая однократно в день (как для препарата Мезавант с ММХ®-системой доставки месалазина ). Согласно современным рекомендациям, применение 5-АСК 1 раз в день предпочтительно для поддерживающей терапии у пациентов с ЯК .

Поддерживающую терапию левостороннего и тотального ЯК целесообразно проводить комбинацией перо-ральных и ректальных форм 5-АСК. В ряде случаев можно проводить монотерапию мультиматриксной формой месалазина (препарат Мезавант), при применении которой отмечается достаточная концентрация 5-АСК на всем протяжении толстой кишки, включая прямую (рис. 5). Доказано, что длительный непрерывный прием месалазина ММХ в качестве монотерапии сравним по клинической эффективности с применением комбинированной терапии (сочетание пероральных и ректальных форм 5-АСК) для лечения дистальных форм ЯК . У части пациентов при выраженном воспалении дистальных отделов может наблюдаться недостаточный ответ, поэтому для повышения концентрации 5-АСК в слизистой оболочке прямой кишки к данной пероральной форме следует добавить ректальную форму 5-АСК. При этом важно исключить, что сниженный ответ на монотерапию не был связан с неприверженностью терапии.

Пациенты с язвенным колитом должны получать постоянную поддерживающую терапию в течение всей своей жизни (в качестве альтернативы колпроктэктомии). При проведении адекватной противорецидивной терапии в течение 5 лет удается избежать обострений у половины пациентов, а в течение 10 лет - у 20% больных .

Рисунок 5. ММХ® обеспечивает равномерное распределение месалазина на всем протяжении толстой кишки

(СоЗД Etomacfl

Rectum -- Sigmoid Colon

Гамма-сцинтиграфия 1 таблетки Мезаванта 1,2 г

СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК ДЛЯ ИНДУКЦИИ РЕМИССИИ

Эффективность

В двух исследованиях показаны результаты сравнения эффективности однократного и многократного режимов приема месалазина для индукции ремиссии ЯК .

Согласно данным первого исследования, в которое были отобраны 380 пациентов с активным ЯК, 79,1% пациентов в группе однократного приема (п = 191) и 75,7% в группе трехкратного приема (п = 189) достигли клинической ремиссии (р = 0,001 для непревосходства). Таким образом, прием 3 г месалазина 1 раз в день оказался столь же эффективным, как прием 1 г месалазина 3 раза в день для индукции ЯК. По причине более высокой приверженности при однократном режиме приема следует отдавать предпочтение ему.

По данным второго исследования, в котором пациенты (п = 206) были рандомизированы в 2 группы лечения месалазином (4 г в сутки, 8 недель), в режиме приема 1 раз в день или 2 раза в день, утром и вечером. Пациенты также получали ректальную форму месалазина 1 г в день на протяжении 4 недель. По результатам исследования была достигнута первичная конечная точка непревосходства двукратного режима дозирования над однократным по достижении клинической и эндоскопической ремиссии на 8-й неделе (41,8% против 52,1% соответственно, 95% доверительный интервал, р = 0,14). Улучшение по шкале иС^А! (92% против 79%; р = 0,01) и заживление слизистой (87,5% против 71,1%; р = 0,007) было выше в группе однократного приема, время достижения ремиссии значимо меньше (26 против 28 дней; р = 0,04).

Безопасность

Статистически значимой разницы в частоте побочных эффектов между однократным и традиционным дозированием не наблюдалось .

Таблица. Режим дозирования пероральных форм 5-АСК

Препарат Доза Кратность приема при обострении ЯК Кратность приема для поддерживающей терапии ЯК

Сульфасалазин (таб.) 500 мг 8 таблеток в сутки на 4 приема 4 таблетки в сутки на 4 приема

Месакол (таб.) 400 мг 10 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3-4 приема

Асакол (таб.) 400 мг 800 мг 10 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3-4 приема 5 таблеток в сутки на 3 приема 3 таблетки в сутки на 3 приема

Пентаса (таб.) 500 мг 8 таблеток в сутки на 2-4 приема 4 таблетки в сутки на 2-4 приема

Пентаса (гранулы) 1 г 2 г 4 пакетика в сутки на 2 приема 2 пакетика в сутки на 2 приема 2 пакетика в сутки на 2 приема 1 пакетик в сутки

Салофальк (таб.) 250 мг 500 мг 16 таблеток в сутки на 4 приема 8 таблеток в сутки на 4 приема 8 таблеток в сутки на 4 приема 4 таблетки в сутки на 4 приема

Салофальк (гранулы) 500 мг 1 г 8 пакетиков в сутки на 1-3 приема 4 пакетика в сутки на 1-3 приема 4 пакетика в сутки на 1-3 приема 2 пакетика в сутки на 1-2 приема

Мезавант (таб. ММХ) 1,2 г 4 таблетки 1 р/сут 2 таблетки 1 р/сут

*В пересчете на максимальные дозировки в соответствии с клиническими рекомендациями (4,0-4,8 г - для индукции ремиссии ЯК; 2,0-2,4 г - для поддержания ремиссии ЯК).

СРАВНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ 5-АСК ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ РЕМИССИИ

Эффективность

В трех исследованиях (на 1 871 пациенте) сообщалось об эффективности поддерживающего лечения с точки количества пациентов, остающихся в клинической и эндоскопической ремиссии в течение шести месяцев . Среди пациентов, получавших препарат однократно, у 19% пациентов отмечен рецидив заболевания в течение 6 месяцев терапии по сравнению с 18% пациентов, получавших препарат в стандартном режиме (ОШ 1,02, 95% ДИ от 0,85 до 1,23). При этом сравнении статистически значимых различий не выявлено (р = 0,76, 12 = 0%). При сопоставлении подгрупп по форме препарата каких-либо различий в эффективности между однократным назначением и обычным дозированием не выявлено.

В восьми исследованиях (на 3 127 пациентах) показаны результаты поддержания клинической и эндоскопической ремиссии через 12 месяцев . Статистически значимых отличий в показателях рецидивов через 12 месяцев не выявлено. В группах пациентов, получавших препарат один раз в день, доля пациентов с рецидивом составила 29%, тогда как в группе пациентов, получавших препарат в стандартном режиме дозировки, 31% ^ - 0,91, 95% ДИ от 0,82 до 1,01). При этом сравнении не было выявлено статистически значимых отличий (р = 0,26, 12 = 22%). Так как эффективность приема месалазина для поддержания ремиссии в однократном и многократном режиме приема не различается, следует отдавать предпочтение приему препарата 1 раз в день вследствие более высокой приверженности пациентов и, соответственно, лучших результатов терапии.

Безопасность

В шести исследованиях (на 2 714 пациентах) показана доля пациентов, которые отмечали, по крайней мере, одно нежелательное явление .

В частоте нежелательных явлений статистически значимых отличий не получено. Приблизительно по 45% пациентов в группе однократного ежедневного приема препарата и в группе стандартного режима дозирования отмечали, по крайней мере, одно нежелательное явление (ОШ 1,00, 95% ДИ от 0,92 до 1,08). При этом сравнении статистически значимых отличий не получено (р = 0,43; 12 = 0%). В семи исследованиях (на 3 737 пациентов) показана доля пациентов, которые были выведены из исследований в связи с нежелательными явлениями . Различия в группах с разным режимом дозирования препарата не зафиксированы.

Наиболее распространенными побочными эффектами, отмеченными в исследованиях, были следующие: диспепсия, боль в животе, диарея, головная боль, назофарин-гит, воспаление верхних дыхательных путей, гастроэнтерит и ухудшение язвенного колита .

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ

Пациенты с ЯК сталкиваются с необходимостью приема большого количества препаратов в день. Многие пациенты не придерживаются стандартных режимов приема нескольких доз (два или три раза в день), что может привести к снижению эффективности и увеличению риска рецидива у пациентов в ремиссии и худшему долгосрочному прогнозу . Плохая приверженность к лечению может быть особенно выражена у пациентов в ремиссии, поскольку у пациентов отсутствуют постоянные симптомы, которые стимулируют их принимать лекарства. На приверженность пациентов с язвенным колитом к терапии влияют многие факторы: активность и продолжительность заболевания, стоимость лечения, страх нежелательных явлений, индивидуальные психосоциальные характеристики и взаимоотношения пациента и врача . Несмотря на то что множественные факторы влияют на приверженность к лекарственной терапии у пациентов с ЯК, считается, что большое количество таблеток и схемы с несколькими приемами препарата в день являются основными опре-

деляющими факторами недостаточной приверженности . Так, интернет-опрос, проведенный среди пациентов с ВЗК в США, с участием 1 595 пациентов с язвенным колитом, принимающих 5-АСК, показал, что 65% (944) пациентов признали, что они не привержены терапии. При этом 90% из них отметили в качестве основной причины несоблюдение режима приема - «просто забыл» принять препарат. Дополнительно были указаны причины - частый прием в день и большое количество таблеток, ректальное применение, неудобство приема. Обобщая данные опроса, следует заключить, что применение пероральных форм месалазина, принимаемых

1 раз в день, предпочтительно для пациентов . Также в крупном открытом исследовании реальной клинической практики по результатам анализа данных около

2 тыс. пациентов с ЯК было подтверждено, что препарат Мезавант (месалазин ММХ) с режимом приема 1 раз в сутки показал наибольшую приверженность по сравнению с препаратами, принимаемыми два и более раза в сутки .

Таким образом, препараты мезалазина, которые включают однократное ежедневное дозирование, могут улучшить приверженность и результаты лечения (табл.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Появление препаратов 5-АСК существенно изменило подход к лечению ЯК. Этот класс на протяжении 45 лет

остается базовой терапией данного заболевания как для индукции, так и для поддержания ремиссии. Месалазин характеризуется высокой эффективностью для лечения легких и среднетяжелых форм ЯК, а также хорошим профилем безопасности.

Так как неоперированные больные после достижения ремиссии должны оставаться на постоянной поддерживающей (противорецидивной) терапии 5-АСК, важно

выбирать терапию, к которой пациенты будут привержены в течение длительного времени.

Появление новых форм месалазина, позволяющих повысить концентрацию 5-АСК в дистальных отделах толстой кишки и сократить режим дозирования до однократного в сутки, привело к повышению приверженности пациентов к лечению, что, в свою очередь, является прогнозом длительного поддержания ремиссии у пациентов с ЯК. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Svartz N. SaLazopyrin, a new sulfanilamide preparation. A. Therapeutic Results in Rheumatic Polyarthritis. B. Therapeutic Results in Ulcerative Colitis. C. Toxic Manifestations in Treatment with SuLfaniLamide Preparations. Acta Med. Scand, 2009 Apr, 110(6): 577-598.

2. Peppercorn MA and Goldman P. The roLe of intestinal bacteria in the metabolism of saLicy-LazosuLfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1972 Jun, 181(3): 555-62.

3. Azad Khan AK, Piris J, and TrueLove SC. An experiment to determine the active therapeutic moiety of suLphasaLazine. Lancet (London, England), 1977 Oct, 2(8044): 892-5.

4. KLotz U, Maier K, Fischer C, and HeinkeL K. Therapeutic efficacy of suLfasaLazine and its metaboLites in patients with uLcerative coLitis and Crohn"s disease. N. Engl. J. Med., 1980 Dec, 303(26): 1499-502,

5. van Hees PA, Bakker JH, and van Tongeren JH. Effect of suLphapyridine, 5-aminosaLicyLic acid, and pLacebo in patients with idiopathic proctitis: a study to determine the active therapeutic moiety of suLphasaLazine. Gut, 1980 JuL, 21(7): 632-5.

6. Schroder H and CampbeLL DES. Absorption, metaboLism, and excretion of saLicyLazosuLfapy-ridine in man. Clin. Pharmacol. Ther., 1972 JuL, 13(4): 539-551.

7. Haagen O NieLsen and Bondesen S. Kinetics of 5-aminosaLicyLic acid after jejunaL instiLLation in man. Br.J. Clin. Pharmacol, 1983 Dec, 16(6): 738-40.

8. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, Richens A, and Richards D. MetaboLism and urinary excretion of 5-amino saLicyLic acid in heaLthy voLunteers when given intravenousLy or reLeased for absorption at different sites in the gastrointestinaL tract. Gut, 1987 Feb, 28(2): 196-200.

9. TrueLove SC and Witts LI. Cortisone in uLcerative coLitis; finaL report on a therapeutic triaL. Br. Med. J, 1955 Oct, 2(4947): 1041-8.

10. TrueLove SC and Witts LJ. Cortisone and corti-cotrophin in uLcerative coLitis. Br. Med. J., 1959, 1(5119): 387-394.

11. Misiewica JJ, Lennard-Jones JE, ConneLL AM. ControLLed triaL of suLfasaLazine in maintenance therapy for uLcerative coLitis. Lancet, 1965, 1: 185-8.

12. SutherLand L, May G, and Shaffer E. SuLfasaLazine revisited: a meta-anaLysis of 5-aminosaLicyLic acid in the treatment of uLcerative coLitis. Ann Intern Med, 1993, 118, 540-9.

13. NieLsen OH. SuLfasaLazine intoLerance. A retrospective survey of the reasons for discontinuing treatment with suLfasaLazine in patients with chronic infLammatory boweL disease. Scand. J. Gastroenterol, 1982 Apr, 17(3): 389-93.

14. D"lnca R. 5-ASA coLonic mucosaL concentrations resuLting from different pharmaceuticaL formuLations in uLcerative coLitis. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.

15. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA, and Sircus W. Adverse Reactions during SaLicyLa-zosuLfapyridine Therapy and the ReLation with Drug MetaboLism and AcetyLator Phenotype. N. Engl. J. Med, 1973 Sep, 289(10): 491-495.

16. SutherLand LR and MacDonaLd JK. OraL 5-aminosaLi-cyLic acid for maintenance of remission in uLcerative coLitis. In Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, UK: John WiLey & Sons, Ltd, 2006.

17. Sutherland LR, Roth DE, and Beck PL. ALternatives to SuLfasaLazine: A Meta-anaLysis of 5-ASA in the Treatment of ULcerative CoLitis. Inflamm. Bowel Dis, 1997, 3(2): 65-78.

18. Feagan BG and MacDonald JK. Oral 5-aminosalicyl-¡c acid for maintenance of remission In ulcerative colitis. In Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2012.

19. Hardy JG, Healey JNC, and Reynolds JR. Evaluation of an enteric-coated delayed-release 5-aminosalicylic acid tablet in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol. Ther, 2007 Mar, 1(4): 273-280.

20. Dew MJ, Harries AD, Evans N, Evans BK, and Rhodes J. Maintenance of remission in ulcerative colitis with 5-amino salicylic acid in high doses by mouth. Br. Med. J. (Clin Res. Ed), 1983, 287(6384): 23-4.

21. Князев О.В., Беляков Н.И., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. Эффективность терапии язвенного колита средней степени тяжести месала-зином ММХ. Терапия, 2017, 1(11).

22. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, Hansen SH, Binder V, Halskov S, and Flachs H. 5-amino-salicylic acid in a slow-release preparation: bioa-vailability, plasma level, and excretion in humans. Gastroenterology, 1982 Nov, 83(5): 1062-70.

23. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Пентаса гранулы, пролонгированного действия для приема внутрь: http://grls.rosminzdrav.ru.

24. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Пентаса таблетки, пролонгированного действия: http://grls.rosminzdrav.ru.

25. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, Kucharzik T, Molnár T, Raine T, Sebastian S, de Sousa HT, Dignass A, Carbonnel F, and European Crohn"s and Colitis Organisation . Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. J. Crohns. Colitis, 2017 Jul, 11(7): 769-784.

26. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K, and Joseph R. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut, 2008, 57(7): 893-902.

27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U, and Klotz U. Successful acute treatment of chronic inflammatory intestinal diseases with oral 5-aminosalicylic acid. Dtsch. Med. Wochenschr, 1985 Mar, 110(10): 363-8.

28. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R, Eichler HG, and Müller M. Gastrointestinal transit and 5-ASA release from a new mesalazine extended-release formulation. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003 Feb, 17(3): 395-402.

29. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Ассоциации Коло-проктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология, 2017, 1(59).

30. Данные инструкции по медицинскому применению препарата Мезавант таблетки пролонгированного действия, покрытые кишечнораство-римой оболочкой: http://grls.rosminzdrav.ru.

31. Kruis W, Kiudelis G, Racz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R, and Mueller R. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut, 2009, 58(2): 233-240.

32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewit AAM, Probert CS, and Aoucheta D. Randomised clinical trial: Once- vs. twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2013, 37(8): 767-775.

33. Kane S, Huo D, and Magnantl K. A pilot feasibility study of once daily versus conventional dosing mesalamine for maintenance of ulcerative colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2003 May, 1(3): 170-3.

34. Sandborn WJ, Korzenik J, Lashner B, Leighton JA, Mahadevan U, Marion JF, Safdi M, Sninsky CA, Patel RM, Friedenberg KA, Dunnmon P, Ramsey D, and Kane S. Once-daily dosing of delayed-release oral mesalamine (400-mg tablet) is as effective as twice-daily dosing for maintenance of remission of ulcerative colitis. Gastroenterology, 2010 Apr, 138(4): 1286-96, 1296-3.

35. D"Haens G, Sandborn WJ, Barrett K, Hodgson I, and Streck P. Once-daily MMX(®) mesalamine for endoscopic maintenance of remission of ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol, 2012 Jul, 107(7): 1064-77.

36. Kane S, Holderman W, Jacques P, and Miodek T. Once daily versus conventional dosing of pH-dependent mesalamine long-term to maintain quiescent ulcerative colitis: Preliminary results from a randomized trial. Patient Prefer. Adherence. 2008 Feb, 2: 253-8.

37. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P, and Dignass A. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing. J. Crohns. Colitis, 2012 May, 6(4): 476-82.

38. Prantera C, Kohn A, Campieri M, Caprilli R, Cottone M, Pallone F, Savarino V, Sturniolo GC, Vecchi M, Ardia A, and Bellinvia S. Clinical trial: ulcerative colitis maintenance treatment with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre study comparing MMX® with Asacol®. Aliment. Pharmacol. Ther, 2009 Nov, 30(9): 908-918.

39. Hawthorne AB, Stenson R, Gillespie D, Swarbrick ET, Dhar A, Kapur KC, Hood K, and Probert CSJ. One-year investigator-blind randomized multicenter trial comparing Asacol 2.4 g once daily with 800 mg three times daily for maintenance of remission in ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis, 2012 Oct, 18(10): 1885-93.

40. Kruis W, Jonaitis L, Pokrotnieks J, Mikhailova TL, Horynski M, Batovsky M,Lozynsky YS, Zakharash Y Racz I, Kull K, Vcev A, Faszczyk M, Dilger K, Greinwald R, and Mueller R. Randomised clinical trial: a comparative dose-finding study of three arms of dual release mesalazine for maintaining remission in ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther., 2011 Feb, 33(3): 313-322.

41. Watanabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T, and Suzuki Y. Comparison of OD and TID oral mesalazine for maintenance of remission in quiescent ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized multicenter study. Inflamm. Bowel Dis, 2013 Jul, 19(8): 1681-90.

42. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, and Hanauer SB. Prevalence of nonadherence with maintenance mesalamine in quiescent ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol, 2001 Oct, 96(10): 2929-33.

43. Ediger JP, Walker JR, Graff L, Lix L, Clara I, Raw-sthorne P, Rogala L, Miller N, McPhail C, Deering K, and Bernstein CN. Predictors of medication adherence in inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol, 2007 Jul, 102(7): 1417-26.

44. Loftus EV. A practical perspective on ulcerative colitis: patients" needs from aminosalicylate therapies. Inflamm. Bowel Dis, 2006 Dec, 12(12): 1107-13.

45. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодикова О.М. Лечение язвенного колита легкого и среднетяже-лого течения. Фарматека. 2, 2013.

46. Lachaine J. et al. Medication adherence and persistence in the treatment of Canadian ulcerative colitis patients: analyses with the RAMO database. BMC Gastroenterology 2013. 13.