Химиотерапевтические средства разных групп. Основные группы химиопрепаратов Химиотерапевтические препараты классификация

Химиотерапевтические препараты – это лекарственные вещества, используемые для подавления жизнедеятельности и уничтожения микроорганизмов в тканях и средах больного, обладающие избирательным, этиотропным (действующим на причину) действием.

По направленности действия химиотерапевтические препараты делят на:

1) противопротозойные;

2) противогрибковые;

3) противовирусные;

4) антибактериальные.

По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов:

1) сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) – производные сульфаниловой кислоты. Они нарушают процесс получения микробами необходимых для их жизни и развития ростовых факторов – фолиевой кислоты и других веществ. К этой группе относят стрептоцид, норсульфазол, сульфаметизол, сульфометаксазол и др.;

2) производные нитрофурана. Механизм действия состоит в блокировании нескольких ферментных систем микробной клетки. К ним относят фурацилин, фурагин, фуразолидон, нитрофуразон и др.;

3) хинолоны. Нарушают различные этапы синтеза ДНК микробной клетки. К ним относят налидиксовую кислоту, циноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин;

4) азолы – производные имидазола. Обладают противогрибковой активностью. Ингибируют биосинтез стероидов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости. К ним относят клотримазол, кетоконазол, флуконазол и др.;

5) диаминопиримидины. Нарушают метаболизм микробной клетки. К ним относят триметоприм, пириметамин;

6) антибиотики – это группа соединений природного происхождения или их синтетических аналогов.

химиотерапевтический индекс - показатель широты терапевтического действия химиотерапевтического средства, представляющий собой отношение его минимальной эффективной дозы к максимальной переносимой.

Химиотерапевтический индекс (chemotherapeutic index) [греч. chemeia - химия и therapeia - забота, уход, лечение; лат. index - указатель, показатель] - величина, выражающая отношение максимально переносимой (толерантной) или 50 % дозы химиотерапевтического средства к его минимальной (или 50 %) лечебной или ингибирующей (микробоцидной, микробостатической) дозе, или наоборот. В первом варианте величина Х.и. должна быть больше 3. Постулируется (с рядом оговорок), что чем выше Х.и., тем эффективнее действие препарата. Напр., высокий Х.и. присущ пенициллинам, которые нетоксичны даже при больших концентрациях.

70. Антибиотики. Классификация антибиотиков по источникам получения и спектру действия. Механизм действия антибиотиков. Побочные действия антибиотиков на организм. Методы определения чувствительности микробов к антибиотикам.

Для определения чувствительности бак­терий к антибиотикам (антибиотикограммы) обычно применяют:

Метод диффузии в агар . На агаризованную питательную среду засевают исследуемый микроб, а затем вносят антибиотики. Обычно препараты вносят или в специальные лунки в агаре, или на поверхности посева раскла­дывают диски с антибиотиками («метод дис­ков»). Учет результатов проводят через сутки по наличию или отсутствию роста микробов вокруг лунок (дисков). Метод дисков - качес­твенный и позволяет оценить, чувствителен или устойчив микроб к препарату.

Методы определения минимальных ингибирующих и бактерицидных концентраций, т. е. минимального уровня антибиотика, кото­рый позволяет in vitro предотвратить видимый рост микробов в питательной среде или пол­ностью ее стерилизует. Это количественные методы, которые позволяют рассчитать дозу препарата, так как концентрация антибиоти­ка в крови должна быть значительно выше ми­нимальной ингибирующей концентрации для возбудителя инфекции. Введение адекватных доз препарата необходимо для эффективного лечения и профилактики формирования ус­тойчивых микробов.

Есть ускоренные способы, с применением автоматических анализаторов.

Определение чувствительности бактерий к антибиотикам методом дисков. Исследуемую бактериальную культуру засевают газоном на питательный агар или среду АГВ в чашке Петри.

Среда АГВ: сухой питательный рыбный бульон, агар-агар, натрий фосфат двузамещенный. Среду готовят из сухого порошка в соответствии с ин­струкцией.

На засеянную поверхность пинцетом помещают на одинако­вом расстоянии друг от друга бумажные диски, содержащие определенные дозы разных антибиотиков. Посевы инкубируют при 37 °С до следующего дня. По диаметру зон задержки роста исследуемой культуры бактерий судят о ее чув­ствительности к антибиотикам.

Для получения достоверных результатов необходимо приме­нять стандартные диски и питательные среды, для контроля которых используются эталонные штаммы соответствующих микроорганизмов. Метод дисков не дает надежных данных при определении чувствительности микроорганизмов к плохо диффундирующим в агар полипептидным антибиотикам (например, полимиксин, ристомицин). Если эти антибиотики предполагается использовать для лечения, рекомендуется определять чувстви­тельность микроорганизмов методом серийных разведений.

Определение чувствительности бактерий к антибиотикам методом серийных разведений. Данным методом определяют минимальную концентрацию антибиотика, ингибирующую рост исследуемой культуры бактерий. Вначале готовят основной раствор, содержащий определенную концентрацию антибиотика (мкг/мл или ЕД/мл) в специальном растворителе или буферном растворе. Из него готовят все последующие разведения в буль­оне (в объеме 1 мл), после чего к каждому разведению добав­ляют 0,1 мл исследуемой бактериальной суспензии, содержащей 10 6 -10 7 бактериальных клеток в 1 мл. В последнюю пробирку вносят 1 мл бульона и 0,1 мл суспензии бактерий (контроль культуры). Посевы инкубируют при 37 °С до следующего дня, после чего отмечают результаты опыта по помутнению питатель­ной среды, сравнивая с контролем культуры. Последняя про­бирка с прозрачной питательной средой указывает на задержку роста исследуемой культуры бактерий под влиянием содержа­щейся в ней минимальной ингибирующей концентрации (МИК) антибиотика.

Оценку результатов определения чувствительности микро­организмов к антибиотикам проводят по специальной готовой таблице, которая содержит пограничные значения диаметров зон задержки роста для устойчивых, умеренно устойчивых и чувствительных штам­мов, а также значения МИК антибиотиков для устойчивых и чувствительных штаммов.

К чувствительным относятся штаммы микроорганизмов, рост которых подавляется при концентрациях препарата, обнаружи­ваемых в сыворотке крови больного при использовании обычных доз антибиотиков. К умеренно устойчивым относятся штаммы , для подавления роста которых требуются концентрации, созда­ющиеся в сыворотке крови при введении максимальных доз препарата. Устойчивыми являются микроорганизмы , рост кото­рых не подавляется препаратом в концентрациях, создаваемых в организме при использовании максимально допустимых доз.

Определение антибиотика в крови, моче и других жидкостях организма человека. В штатив устанавливают два ряда проби­рок. В одном из них готовят разведения эталонного антибиотика, в другом - исследуемой жидкости. Затем в каждую пробирку вносят взвесь тест-бактерий, приготовленную в среде Гисса с глюкозой. При определении в исследуемой жидкости пеницил­лина, тетрациклинов, эритромицина в качестве тест-бактерий используют стандартный штамм S. aureus, а при определении стрептомицина - Е. coli. После инкубирования посевов при 37 °С в течение 18-20 ч отмечают результаты опыта по помутнению среды и ее окрашиванию индикатором вследствие расщепления глюкозы тест-бактериями. Концентрация антибиотика опреде­ляется умножением наибольшего разведения исследуемой жид­кости, задерживающей рост тест-бактерий, на минимальную концентрацию эталонного антибиотика, задерживающего рост тех же тест-бактерий. Например, если максимальное разведение исследуемой жидкости, задерживающее рост тест-бактерий, рав­но 1:1024, а минимальная концентрация эталонного антибио­тика, задерживающего рост тех же тест-бактерий, 0,313 мкг/мл, то произведение 1024- 0,313=320 мкг/мл составляет концен­трацию антибиотика в 1 мл.

Определение способности S . aureus продуцировать бета-лактамазу. В колбу с 0,5 мл суточной бульонной культуры стандарт­ного штамма стафилококка, чувствительного к пенициллину, вносят 20 мл расплавленного и охлажденного до 45 °С питатель­ного агара, перемешивают и выливают в чашку Петри. После застывания агара в центр чашки на поверхность среды поме­щают диск, содержащий пенициллин. По радиусам диска петлей засевают исследуемые культуры. Посевы инкубируют при 37 °С до следующего дня, после чего отмечают результаты опыта. О способности исследуемых бактерий продуцировать бета-лакта-мазу судят по наличию роста стандартного штамма стафило­кокка вокруг той или другой исследуемой культуры (вокруг диска).

Как и всякие лекарственные средства, практически каждая группа антимикробных химиопрепаратов может оказывать побочное действие, причем и на макроорганизм, и на микробы, и на другие лекарственные средства.

Осложнения со стороны макроорганизма

Наиболее частыми осложнениями анти­микробной химиотерапии являются:

Токсическое действие препаратов . Как правило, развитие этого осложнения зависит от свойств самого препарата, его до­зы, способа введения, состояния больного и проявляется только при длительном и систе­матическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда созда­ются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам кле­ток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвер­жены дети, беременные, а также пациенты с нарушением функций печени, почек.

Побочное токсическое влияние может прояв­ляться как нейротоксическое (например, гликопептиды и аминогликозиды оказывают ототоксическое действие, вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противо­грибковые препараты - полиены, имидазолы); угнетение кроветворения (тетрациклины, суль­фаниламиды, левомицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен - супрессор функции костного мозга); тератогенное [ами­ногликозиды, тетрациклины нарушают развитие костей, хрящей у плода и детей, формирова­ние зубной эмали (коричневая окраска зубов), левомицетин/хлорамфеникол токсичен для но­ворожденных, у которых ферменты печени не полностью сформированы («синдром серого ребенка»), хинолоны - действуют на развива­ющуюся хрящевую и соединительную ткани].

Предупреждение осложнений состоит в от­казе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроле за состоянием функций печени, почек и т. п.

Дисбиоз (дисбактериоз) . Антимикробные химиопрепараты, особен­но широкого спектра, могут воздействовать не только на возбудителей инфекций, но и на чувствительные микроорганизмы нормаль­ной микрофлоры. В результате формируется дисбиоз, поэтому нарушаются функции ЖКТ, возникает авитаминоз и может развиться вто­ричная инфекция (в том числе эндогенная, например кандидоз, псевдомембранозный ко­лит). Предупреждение последствий такого рода осложнений состоит в назначении, по возможности, препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией (например, назначением нистатина), витаминотерапей, применением эубиотиков и т. п.

Отрицательное воздействие на иммунную систему. К этой группе осложнений отно­сят прежде всего аллергические реакции. Причинами развития гиперчувствительности может быть сам препарат, продукты его распа­да, а также комплекс препарата с сывороточ­ными белками. Возникновение такого рода осложнений зависит от свойств самого пре­парата, от способа и кратности его введения, индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Аллергические реакции разви­ваются примерно в 10 % случаев и проявля­ются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается та­кая тяжелая форма проявления аллергии, как анафилактический шок. Такое осложнение чаще дают бета-лактамы (пенициллины), рифамицины. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложнений состоит в тща­тельном сборе аллергоанамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Кроме того, антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным действием и могут способство­вать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета.

Эндотоксический шок (терапевтический). Это явление, которое возникает при лече­нии инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и вы­свобождение больших количеств эндотокси­на. Это закономерное явление, которое со­провождается временным ухудшением кли­нического состояния больного.

Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потен­цированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стиму­лирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать ле­карственные средства разного назначения).

Побочное воздействие на микроорганизмы.

Применение антимикробных химиопрепа-ратов оказывает на микробы не только прямое угнетающее или губительное воздействие, но также может привести к формированию ати­пичных форм микробов (например, к обра­зованию L-форм бактерий или изменению других свойств микробов, что значительно затрудняет диагностику инфекционных забо­леваний) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных ле­карственных средств ведет также к форми­рованию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости - антибиотикорезистентности (достаточно часто).

Антибиотики - химиотерапевтические вещества, продуцируемые микроорганизмами, животными клетками, растениями, а также их производные и синтетические продукты, которые обладают избирательной спо­собностью угнетать и задерживать рост микроорганизмов, а также подавлять развитие злокачественных новообразований.

За тот период, который прошел со времени открытия П.Эрлиха, было получено более 10 000 различных антибиотиков, по­этому важной проблемой являлась систематизация этих препа­ратов. В настоящее время существуют различные классификации антибиотиков, однако ни одна из них не является общеприня­той.

В основу главной классификации антибиотиков положено их химическое строение.

Наиболее важными классами синтетических антибиотиков яв­ляются хинолоны и фторхинолоны (например, ципрофлоксацин), сульфаниламиды (сульфадиметоксин), имидазолы (метронидазол), нитрофураны (фурадонин, фурагин).

По спектру действия антибиотики делят на пять групп в зави­симости от того, на какие микроорганизмы они оказывают воз­действие. Кроме того, существуют противоопухолевые антибио­тики, продуцентами которых также являются актиномицеты. Каж­дая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широ­кого и узкого спектра действия.

Антибактериальные антибиотики составляют самую многочисленную группу препаратов. Преобладают в ней антиби­отики широкого спектра действия, оказывающие влияние на представителей всех трех отделов бактерий. К антибиотикам широкого спектра действия относятся аминогликозиды, тетрациклины и др. Антибиотики узкого спектра действия эффектив­ны в отношении небольшого круга бактерий, например полет-миксины действуют на грациликутные, ванкомицин влияет на грамположительные бактерии.

В отдельные группы выделяют противотуберкулезные, противолепрозные, противосифилитические препараты.

Противогрибковые антибиотики включают значитель­но меньшее число препаратов. Широким спектром действия об­ладает, например, амфотерицин В, эффективный при кандидозах, бластомикозах, аспергиллезах; в то же время нистатин, дей­ствующий на грибы рода Candida, является антибиотиком узко­го спектра действия.

Антипротозойные и антивирусные антибиотики на­считывают небольшое число препаратов.

Противоопухолевые антибиотики представлены препара­тами, обладающими цитотоксическим действием. Большинство из них применяют при многих видах опухолей, например митоми-цин С.

Действие антибиотиков на микроорганизмы связано с их спо­собностью подавлять те или иные биохимические реакции, про­исходящие в микробной клетке.

В зависимости от механизма дей­ствия различают пять групп антибиотиков:

1. антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки. К этой группе относятся, например, β-лактамы. Препараты этой груп­пы характеризуются самой высокой избирательностью дей­ствия: они убивают бактерии и не оказывают влияния на клет­ки микроорганизма, так как последние не имеют главного компонента клеточной стенки бактерий - пептидогликана. В связи с этим β -лактамные антибиотики являются наименее токсичными для макроорганизма;

2. антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и синтез клеточных мембран. Примерами подоб­ных препаратов являются полимиксины, полиены;

3. антибиотики, нарушающие синтез белка; это наиболее многочисленная группа препаратов. Представителями этой группы являются аминогликозиды, тетрациклины, макроли-ды, левомицетин, вызывающие нарушение синтеза белка на разных уровнях;

4. антибиотики - ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. Например, хинолоны нарушают синтез ДНК, рифампицин - синтез РНК;

5. антибиотики, подавляющие синтез пуринов и аминокислот. К этой группе относятся, например, сульфаниламиды.

Источники антибиотиков.

Основными продуцентами природных ан­тибиотиков являются микроорганизмы, ко­торые, находясь в своей естественной среде (в основном, в почве), синтезируют антибио­тики в качестве средства выживания в борьбе за существование. Животные и растительные клетки также могут вырабатывать некото­рые вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии. Они синтезиру­ют большинство природных антибиотиков (80 %).

Плесневые грибы - синтезируют природ­ные бета-лактамы (грибы рода Cephalosporium и Penicillium ) H фузидиевую кислоту.

Типичные бактерии - например, эубактерии, бациллы, псевдомонады - продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальным действием.

Способы получения.

Существует три основных способа получе­ния антибиотиков:

биологический синтез (так получают при­родные антибиотики - натуральные продук­ты ферментации, когда в оптимальных ус­ловиях культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности);

биосинтез с последующими химическими модификациями (так создают полусинтетичес­кие антибиотики). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его первоначальную молекулу видоизменяют путем химических модификаций, например присо­единяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются противомикробные и фарма­кологические характеристики препарата;

химический синтез (так получают синте­тические аналоги природных антибиотиков, например хлорамфеникол/левомицетин). Это вещества, которые имеют такую же структуру,

"

Химиотерапевтические средства - лекарственные средства, избирательно подавляющие в организме человека развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий или угнетающие пролиферацию опухолевых клеток либо необратимо повреждающие эти клетки.

В качестве Х. с. используют вещества природного происхождения: антибиотики и некоторые алкалоиды, например хинин и эметин, а также синтетические вещества из разных классов химических соединений: сульфаниламиды (см. Сульфаниламидные препараты ), производные нитрофурана (см. Нитрофураны ), 8-оксихинолина (см. Оксихинолина производные ), нитроимидазола, аминохинолина и др.

В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами Х. с., применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и ов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств .

Механизм действия различных Х. с. неодинаков. X. с. могут воздействовать на разные элементы клетки микроорганизма: клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, рибосомальный аппарат, обеспечивающий внутриклеточный синтез белка, нуклеиновые кислоты и некоторые ферменты, катализирующие образование веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток. Так, некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, циклосерин) и синтетические противогрибковые препараты (миконазол, кетоконазол и др.) нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Молекулярную организацию и функции цитоплазматических мембран нарушают полимиксины, некоторые противогрибковые антибиотики полиеновой структуры: амфотерицин В, нистатин, леворин и др. Синтез белка на уровне рибосом угнетают антибиотики группы аминогликозидов, левомицетин, тетрациклины. Синтез и функции нуклеиновых кислот в микроорганизмах нарушают рифамицины, гризеофульвин, этамбутол, хингамин. Способны влиять на обмен ДНК некоторые противовирусные средства, например идоксуридин и видарабин. Ряд Х. с. действует по принципу антиметаболитов. Так, сульфаниламидные препараты являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты и замещают ее в процессах синтеза фолиевой кислоты,

участвующей в синтезе пуринов и пиримидинов. Механизм действия хлоридина и триметоприма связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы, которая катализирует превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Используемые в качестве Х. с. препараты висмута, например бийохинол, бисмоверол, соединения сурьмы, например солюсурьмин и др., блокируют сульфгидрильные группы различных ферментов микроорганизмов.

При создании новых Х. с. исходят из следующих требований к ним: высокая избирательность антимикробного эффекта в нетоксичных для человека дозах (высокий химиотерапевтический индекс); медленное развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов ; сохранение высокой активности в разных средах организма: оптимальные фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выделение), обеспечивающие накопление Х. с. в очагах локализации возбудителей в количествах, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов, и др. Получение Х. с., полностью соответствующих всем перечисленным требованиям, является чрезвычайно сложной и редко выполнимой задачей. В связи с этим большинство существующих Х. с. имеет те или иные недостатки, которые необходимо учитывать в процессе применения препаратов.

В медицинской практике Х. с. широко используют для этиотропной терапии больных инфекционными болезнями (см. Химиотерапия ), а также для профилактики инфекций (см. Химиопрофилактика ) и санации лиц, являющихся носителями некоторых возбудителей (химиосанация).

В процессе применения Х. с. могут оказывать побочное действие. Все вызываемые Х. с. побочные эффекты можно разделить на три группы: 1) аллергические реакции; 2) реакции, обусловленные прямым токсическим действием Х. с.; 3) реакции, связанные со специфическим (антимикробным) действием Х. с.

Подобно большинству других лекарственных препаратов, X. с. являются чужеродными для организма человека химическими соединениями и поэтому могут выступать в роли антигенов. По своему характеру вызываемые Х. с. аллергические реакции не отличаются от аналогичных реакций, вызываемых любыми другими препаратами. Симптомы этих реакций характеризуются полиморфизмом от а,

крапивницы и других медикаментозных ов до наиболее тяжелых анафилактических реакций типа ангионевротического отека и анафилактического а. Подобные осложнения развиваются у лиц, сенсибилизированных к тому или иному препарату. В связи с этим в целях их предупреждения перед назначением Х. с. целесообразно установить, не было ли в анамнезе каких-либо аллергических реакций на назначаемый препарат или близкие к нему по структуре препараты, т.к. к веществам сходного химического строения обычно развивается перекрестная . Например ко всем препаратам группы пенициллина, сульфаниламидам и т.д.

Помимо специфической (антимикробной) активности, X. с. обладают определенной органотропностью, что является причиной развития побочных эффектов, связанных с их прямым токсическим действием. Такого рода эффекты типичны для отдельных препаратов (например, ототоксичность аминогликозидов, нефротоксичность полимиксинов и т.д.). Степень их выраженности и частота появления во многом зависят от дозы, пути введения и длительности применения препаратов.

К числу побочных эффектов данной группы относятся местные реакции, возникающие вследствие прямого раздражающего действия препаратов в области их введения, например асептические ы и некрозы при внутримышечном введении, флебиты - при внутривенном введении, диспептические расстройства - при приеме препаратов внутрь. К этой же группе осложнений относят токсические поражения отдельных органов или систем, например нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические реакции и др.

Нейротоксические реакции могут проявляться психическими расстройствами (акрихин, изониазид, циклосерин), поражениями VIII пары черепных нервов (аминогликозиды, хинин), зрительного нерва (хинин, эметин, этамбутол), полиневритами (изониазид, циклосерин, полимиксин, эметин) и т.д. Нефротоксическое действие типично для аминогликозидов, полимиксинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, гризеофульвина и некоторых других препаратов. Гепатотоксическими свойствами обладают изониазид, сульфаниламиды, рифамицины, тетрациклины, амфотерицин В, эритромицин. Отрицательное влияние на кроветворение могут оказывать сульфаниламиды, левомицетин, амфотерицин В, хлоридин. У лиц с врожденной ю глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах некоторые Х. с. (например, хинин, примахин, сульфаниламиды) могут вызывать гемолитическую анемию.

К побочным эффектам, связанным с антимикробным действием Х.

с., относятся ы, реакции бактериолиза, нарушения витаминного баланса и процессов иммуногенеза. Осложнения данной группы встречаются только при применении Х. с. и не развиваются под влиянием прочих лекарственных средств, не обладающих антимикробным действием.

Дисбактериоз развивается вследствие нарушения под влиянием Х. с. нормального биологического равновесия микрофлоры в организме. например, при подавлении антибиотиками широкого спектра действия сапрофитной бактериальной флоры создаются условия для избыточного развития дрожжеподобных грибков и возникновения кандидамикозов. Такого рода осложнения не развиваются при применении Х. с. с ограниченным спектром антимикробного действия (например, синтетических противотуберкулезных препаратов - изониазида и др., противомалярийных средств, гризеофульвина и ряда других препаратов).

Реакция бактериолиза, или эндотоксическая реакция (реакция Яриша - Герксгеймера), возникает в результате быстрой гибели возбудителей и выделения из них большого количества эндотоксинов. Она проявляется ознобом, лихорадкой, обильным потоотделением и некоторыми другими симптомами, напоминающими проявления эндотоксического а. Это осложнение может встречаться при ряде инфекций (брюшном е, е, бруцеллезе и др.) в начале лечения активными Х. с. в высоких дозах.

Причиной витаминной недостаточности при применении Х. с. чаще всего является подавление ими жизнедеятельности кишечной микрофлоры, синтезирующей ряд витаминов - рибофлавин, пиридоксин и др. Однако некоторые Х. с. могут вызывать гиповитаминозы и за счет иных механизмов. Так, изониазид нарушает образование пиридоксальфосфата и тем самым способствует развитию признаков недостаточности пиридоксина.

7311 0

Синтетические химиотерапевтические средства применяют внутрь и местно в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области (остеомиелит, периостит, пародонтит, флегмона, абсцесс и др.), а также для лечения послеоперационных осложнений.

Наиболее широко используются ЛС из групп нитроимидазолов и фторхинолонов, реже используются сульфаниламидные средства. Метронидазол и его сочетания с хлоргексидином (метрогил-дента) используются местно при гингивите и пародонтите.

Кроме того, в качестве местной терапии применяются производное хиноксалина гидроксиметилхиноксилиндиоксид (диоксидин) и его комбинация с местным анестетиком тримекаином и стимулятором регенерации диоксометилтетрагидропиримидином (метилурацилом). Эта мазь для наружного применения обеспечивает оптимальные условия для заживления ран, оказывает гемостатическое, местноанестезирующее, противовоспалительное действие. В присутствии гноя и некротических масс противомикробный эффект данного ЛС не снижается. Водорастворимая основа мази (полиэтиленоксиды) усиливает и удлиняет противомикробный эффект диоксидина.

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Указатель описаний ЛС

Ко-тримоксазол
Сульфадиметоксин
Сульфамонометоксин

Сульфаниламиды — первые синтетические противомикробные средства широкого спектра действия. По химической структуре они являются производными амида сульфаниловой кислоты. За последние годы эффективность этих ЛС при многих инфекциях снизилась, они стали вытесняться высокоактивными антибиотиками и производными фторхинолона. Для повышения антимикробной активности, расширения спектра действия и снижения частоты возникновения резистентных штаммов микроорганизмов создаются комбинированные средства сульфаниламидов с диаминопиримидинами, одним их которых является ко-тримоксазол.

В стоматологии применяют в основном длительно действующие (сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин) и комбинированные (ко-тримоксазол) сульфаниламидные средства системного действия.

Сульфаниламиды имеют широкий спектр противомикробного действия. Они действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторых простейших (возбудителей малярии и токсоплазмоза), актиномицеты. Включение триметаприма расширяет спектр антимикробного действия, к ЛС становятся чувствительными пневмоцисты, легионеллы, гемофильные палочки.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Сульфаниламиды являются конкурентными антагонистами ПАБК, которая необходима микроорганизмам для синтеза дигидрофолиевой кислоты, и конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу — фермент, катализирующий этот процесс. В результате снижается образование тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, и нарушается синтез нуклеиновых кислот, обеспечивающих рост и размножение микроорганизмов, развивается бактериостатический эффект. Клетки макроорганизма не синтезируют дигидрофолиевую кислоту, чем объясняется избирательность действия сульфаниламидов на микроорганизмы. В организм человека фолиевая кислота поступает с пищей и восстанавливается в печени в дигидрофолиевую кислоту. В присутствии гноя, крови, продуктов распада тканей, а также некоторых ЛС (например, прокаина), в результате биотрансформации которых образуется ПАБК, активность сульфаниламидов значительно снижается.

Включение в состав сульфаниламидных средств триметоприма, угнетающего редуктазу дигидрофолиевой кислоты и блокирующего ее переход в тетрагидрофолиевую кислоту, повышает их активность.

При длительном применении сульфаниламидов к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Возможно развитие перекрестной устойчивости ко всем сульфаниламидным средствам.

Фармакокинетика

Сульфаниламиды системного действия при приеме внутрь быстро и хорошо всасываются. (биодоступность составляет 70—100%), имеют большой объем распределения, проходят через гистогематические барьеры (ГЭБ, плаценту) и хорошо проникают в ткани и биологические жидкости, создавая в них концентрации, близкие к сывороточным или превышающие их. Cmax создается в крови через 2— 4 ч. Различные ЛС имеют неодинаковую степень связывания с белками плазмы крови (от 12 до 90% и более).

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов — ацетилирование в печени с образованием метаболитов неактивных и плохо растворимых в кислой среде, что может стать причиной образования кристаллов в почках. Сульфаниламиды в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках могут частично подвергаться ацетилированию и кристаллизации в кислой среде, в связи с чем запивать их рекомендуется щелочным питьем. Меньше других ацетилируются сульфакарбамид, сульфаэтидол и сульфацетамид. Другой путь биотрансформации — соединение с глюкуроновой кислотой и образование хорошо растворимых глюкуронидов. В раннем возрасте функциональная незрелость катализатора глюкуронидации глюкуронилтрансферазы может приводить к накоплению сульфаниламида в крови.

Скорость экскреции отдельных ЛС и длительность их циркуляции в крови неодинаковы и определяются величиной реабсорбции в почечных канальцах. По скорости элиминации из организма сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся в ЖКТ, делят на четыре группы:

• сульфаниламиды короткого действия (не подвергаются обратному всасыванию, Т1/2 менее 10 ч; частота их приема — 4—6 раз в сутки);
• сульфаниламиды средней продолжительности действия (подвергаются обратному всасыванию примерно на 50%, Т1/2 менее 12—24 ч; частота их приема — 2 раза в сутки);
• сульфаниламиды длительного действия (реабсорбируются на 90% и более, Т1/2 24—48 ч; частота их приема — 1 раз (иногда 2 раза) в сутки;
• сульфаниламиды сверхдлительного действия (хорошо реабсорбируются, Т1/2— 65—120 и более часов; частота их приема — 1 раз в сутки или 1 раз в неделю).

Сульфаниламиды системного действия и их метаболиты выделяются в основном почками за счет клубочковой фильтрации, частично с желчью и фекалиями, небольшое количество — потовыми, слюнными железами и другими путями. Экскреция сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия осуществляется в основном печенью и в меньшей степени — почками. Плохо растворимые ЛС выводятся в основном с фекалиями.

Место в терапии

Сульфаниламидные средства применяются при лечении острых гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области и для профилактики инфекционных послеоперационных осложнений.

Переносимость и побочные эффекты

• Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе, псевдомембранозный колит.
• Со стороны полости рта: стоматит, глоссит.
• Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, зуд, крапивница, редко — буллезная эритема (синдром Стивенса—Джонсона) и токсический эпидермальный некролизис.
• Фотосенсибилизация.
• Гематологические реакции: нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, анемия.
• Артралгия, миалгия.
• Желтуха, гепатонекроз.
• Со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, вялость, депрессия, эйфория, парестезии, гиперестезии, невриты, судороги, атаксия.
• Со стороны почек: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.
• Болезни кроветворной системы.
• Нарушения функции почек и печени.
• Заболевания щитовидной железы.
• Беременность.
• Кормление грудью.
• Ранний детский возраст.
• Порфирия.

Предостережения

Сульфаниламиды проходят через плацентарный барьер, не рекомендуется их применение в период беременности и во время родов.

Сульфаниламиды хорошо проникают в грудное молоко, и при их применении грудное вскармливание следует прекратить.

Сульфаниламиды противопоказаны детям до 3 месяцев и с осторожностью назначаются в раннем детском возрасте, когда ферментные системы печени еще не полностью сформированы.

Нарушение функции печени влияет на метаболизм, а нарушение функции почек замедляет выведение сульфаниламидов и их метаболитов, что повышает риск развития побочных эффектов. Возможны перекрестные аллергические реакции в пределах данной группы лекарств и средств, близких по химической структуре (прокаин, фуросемид, производные сульфанилмочевины и др.). У детей первого года жизни и пациентов с врожденными энзимопатиями (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) возможно возникновение метгемоглобинемии. При декомпенсации сердечной деятельности следует с осторожностью назначать сульфаниламиды, т.к. из-за застойных явлений при этой патологии нарушается их метаболизм и экскреция.

Взаимодействие

Одновременное применение с прокаином, бензокаином, фолиевой кислотой снижает антимикробное действие сульфаниламидов. Сульфаниламиды снижают активность бактерицидных антибиотиков, действующих на микроорганизмы в период деления (пенициллины, цефалоспорины). Лекарства, обладающие высоким сродством с белками плазмы крови (фенилбутазон, салицилаты, индометацин и др.), могут вытеснять сульфаниламиды из связи с белками, повышая их концентрацию в крови.

Сульфаниламиды могут вытеснять из связи с белками ряд ЛС: непрямые антикоагулянты (неодикумарин и др.), противосудорожные средства (дифенин), пероральные противодиабетические средства и метотрексат, усиливая их эффект и токсичность. Сульфаниламиды снижают активность эстрогеносодержащих контрацептивов и увеличивают частоту маточных кровотечений. Высокие дозы аскорбиновой кислоты и гексаметилентетрамина повышают риск кристаллообразования при использовании сульфаниламидов. При сочетании с хлорамфениколом и мерказолилом увеличивается гематоксичность сульфаниламидов.

Г.М. Барер, Е.В. Зорян

Деление химиотерапевтических препаратов на те или иные группы достаточно условно. В основу этого деления положены разные принципы.

По направленности действия все химиопрепараты делятся на:

- противопротозойные – метронидазол (ТМ – флагил, трихопол), орнидазол (ТМ – тиберал), пентамидин (ТМ – пентам), пириметамин;

- противовирусные – азидотимидин, фоскарнет (ТМ – фоскавир), ганцикловир (ТМ – цитовен), амантадин, римантадин (он же ремантадин), ацикловир (ТМ – зовиракс), рибавирин (ТМ – виразол, виразид) и др.

- противогрибковые – полиены – амфотерицип В (ТМ – фунгилин), нистатин (ТМ – микостатин), леворин, натамицин (ТМ – пимофуцин), азолы – клотримазол (ТМ – канестен, кандид), бифоназол (ТМ – микоспор), миконазол (ТМ – монистат), итраконазол (ТМ – орунгал, споранокс), флуконазол (ТМ – дифлюкан), кетоконазол (ТМ – низорал, ороназол) и другие – флуцитозин (ТМ – анкобон), тербинафин (ТМ – ламизил), гризеофульвин (не влияет на грибы рода кандида) и др.;

- антибактериальные .

Среди антибактериальных препаратов в клинической практике всегда отдельно выделяются противотуберкулезные (антимикобактериальные) и противосифилитические средства, что связано с особенностями возбудителей этих заболеваний.

По способности накапливаться в тех или иных тканях, т. е. по фармакокинетике, клиницисты и фармакологи среди химиотерапевтических веществ выделяют цитостатики (накапливаются в опухолевых клетках и подавляют их рост), уросептики (накапливаются в моче и подавляют развитие возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей) и др.

По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов.

1. Производные мышьяка, сурьмы и висмута. Это группа химиотерапевтических веществ – производных соответствующих соединений. В настоящее время они практически не используются, хотя эта группа, по-прежнему, вполне может успешно применяться для местной терапии многих заболеваний.

Сульфаниламиды . К этой группе относятся многочисленные производные сульфаниловой кислоты.

а. Это первая группа антибактериальных химиопрепаратов. Они были открыты и используются с 30-х годов, но и к настоящему времени многие из них достаточно эффективны.

b. Это сульфаметоксазол (ТМ – гантанол), сульфаметизол (ТМ – руфол), сульфацетамид (более известен как альбуцид или сульфацил натрия), сульфодиметоксин – препарат пролонгированного действия и др.

c. Механизм их действия состоит в том, что они являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты, а через него – синтез ДНК, т. е. являются микробными антиметаболитами.

2. Диаминопиримидины . Препараты этой группы также являются антиметаболитами, но поскольку они подменяют пиримидиновые основания, то и спектр их действия шире, чем у сульфаниламидов.

а. К ним относятся триметоприм, пириметамин (антипротозойный

препарат), тетроксоприм.

3. Нитрофурановые препараты . Это производные пятичленного
гетероциклического соединения – фурана.

a. К ним относятся – фурацилин, фурагин, фуразолидон,

нитрофурантоин (ТМ – фурадонин), нитрофуразон, солафур и др.

b. Механизм их действия состоит в одновременной блокаде

нескольких ферментных систем микробной клетки.

4. Хинолоны . Это группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе собственно хинолонов (препараты группы налидиксовой кислоты) – налидиксовая кислота (ТМ – нефам, невиграмон), циноксацин (ТМ – цинобак) и производных хинолонов – 4-аминохинолон (оксолиниевая кислота), 8-аминохинолон (нитроксолин – ТМ – 5-НОК) и фторхинолоны: офлоксацин (ТМ – заноцин, таривид), норфлоксацин (ТМ – норбактин), ципрофлоксацин (ТМ – цифран, ципробай, ципролет, цифлозин, ципоксин), ломефлоксацин (ТМ – максаквин).

а. Механизм действия хинолонов состоит в нарушении различных этапов (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки.

b. Несмотря на казалось бы универсальный механизм действия на микробную клетку, фторхинолоны не оказывают влияния на анаэробные бактерии, а налидиксовая кислота активна только в отношении грамотрицательных микроорганизмов (исключая род псевдомонад), что отражено в коммерческом названии одного из препаратов – неграм (ТМ).

5. Азолы . Это группа различных производных имидазола – клотримазол (ТМ – канестен, кандид), миконазол (ТМ – монистат), кетоконазол (ТМ – низорал, ороназол), эконазол (ТМ – экостатин) и других азолов, к которым относятся: бифомазол (ТМ – микоспор), итраконазол (ТМ – орунгал, споранокс), флуконазол (ТM – дифлюкан).

а. Все препараты этой группы обладают противогрибковой активностью.

6. Антибиотики – это группа соединений природного происхождения или их полусинтетических и синтетических аналогов, обладающих антимикробным или противоопухолевым действием.

К настоящему времени известно несколько сот подобных веществ, но лишь немногие из них нашли применение в медицине.

В основу классификации антибиотиков также положено несколько разных принципов.

По способу получения их делят на природные, синтетические и полусинтетические.

Продуцентами большинства антибиотиков являются актиномицеты, плесневые трибы, но их можно получить и из бактерий (полимиксины), высших растений (фитонциды) и даже тканей животных и рыб (эритрин, эктерицид).

По направленности действия – на антибактериальные, противогрибковые, противоопухолевые.

По спектру действия (числу видов микроорганизмов, на которые действуют антибиотики) они делятся на широкоспекторные (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды) и препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин).

По химическому строению антибиотики делятся на:

1. β(бета)-лактамные антибиотики. Основу их молекулы составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы.

a. Пенициллины – это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из двух колец – тиазолидинового и β(бета)-лактамного.

b. Цефалоспорины – это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т. е. по структуре они близки к пенициллинам.

c. Монобактамы – азтреонам (ТМ – азактам, примбактам, небактам, динабиотик).

d. Карбапенемы – меропенем ("ГМ – меронем) и имипинем, причем имипинем применяют только в комбинации со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином – имипипем/циластатин (ТМ – тиенам, зиенам).

2. Аминогликозиды . Они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы.

К ним относятся: стрептомицин, гентамицин (ТМ – гарамицин, цидомицин, рефобацин), канамицин, неомицин, мономицин, сисомицин, тобрамицин (ТМ – небцин, тобра, обрацин) и полусинтетические аминогликозиды – спектиномицин, амикацин (ТМ – биклин, амикин), нетилмицин (ТМ – нетиллин, нетромицин).

3. Тетрациклины . Основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин.

4. Макролиды – препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками.

К этим препаратам относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (ТМ – рулид, рокситем), анитромицин (ТМ – сумамед, сунамед), кларитромицин (ТМ – клацид), диритромицип, джосамицин, спирамицин.

5. Линкозамиды (в некоторых источниках – линкозамины).

Это линкомицин и клиндамицин (ТМ – далацин Ц).

Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы-производители химиопрепаратов, например, далацина С, относят линкозамиды к группе макролидов.

6. Гликопептиды . Препараты этой группы в своей молекуле содержат замененные пептидные соединения (пинкомицин (ТМ – ванкацин, диатрацин), тейкопланин (ТМ – таргоцид), даптомипин).

7. Полипептиды . Препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений. (грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин).

8. Полиены – препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей (амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин).

9. Антрациклиновые антибиотики .

К ним относятся противоопухолевые антибиотики – доксорубицин, карминомицин, рубомиции, акларубинин.

Есть еще несколько достаточно широко используемых в настоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп

– фосфомицин (ТМ – фосфоцин), фузидиевая кислота (ТМ – фузидин),

рифампин (ТМ – рифампицин, римактан).

Химиотерапевтические препараты являются лекарствами, которые используют в онкологии, чтобы противостоять развитию опухолей. Как они классифицируются? Каков механизм действий? И каковы побочные эффекты химиотерапии?

Что такое химиотерапевтические препараты

В общем смысле, термин химиотерапия используется как синоним противоопухолевых препаратов . На самом деле, это не совсем правильно, поскольку противоопухолевые или антибластические агенты, это только один из классов, принадлежащих к этой большой семье. Также сюда входят другие агенты, которые действуют против бактерий (антибиотики), грибков (противогрибковые препараты), вирусов (противовирусные) и вредителей различного рода.

Все химиотерапевтические препараты используются в онкологии с целью противодействия роста новообразований , способствованию ремиссии и сохранению эффекта лечения в течение долгого времени.

Другой путь введения – полость рта : различные препараты, в том числе капецитабин, гидроксимочевина и мелфалан, могут быть приняты в виде таблеток, так как хорошо всасываются в кишечнике. Альтернативные пути введения химиотерапии Хотя наиболее широко используется капельница, она не всегда является наиболее подходящим путём для введения лекарства; в случае опухолей локализованных на определенных органах лучше прибегнуть к другим путям, вводя препарата непосредственно в орган-мишень: Наружно . Применение химиотерапевтических кремов или лосьонов имеет смысл в случае кожных опухолей и предраковых поражений. Интралатеральный путь . Препарат вводят непосредственно в опухоль, локализующуяся, как правило, над или под кожей. Внутриартериальный путь . Препарат вводится через катетер, через главную артерию, снабжающую пораженный орган; используется в лечении опухолей печени и нижних конечностей. Внутипузырный путь , используется для опухолей мочевого пузыря на ранней стадии. Лекарство вводится непосредственно в мочевой пузырь через катетер, где остается около двух часов, затем сливают. Плевральный путь . Заключается во введении препарата в плевру, серозные оболочки, которые окутывают легкие, с целью действия на расположенные там опухоли (мезотелиомы) и рак легких или метастазы рака молочной железы. Внутрибрюшинно . Препарат вводится в брюшину, – мембрану, которая покрывает брюшную полость и внутренние органы, и идеально подходит для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта; а также используется для лечения опухолей яичников. Интратекальное введение . Используется для введения лекарственных препаратов, которые, в силу своих структурных особенностей, не могут достичь нервной системы при введении внутривенно; через пункцию или особый резервуар, имплантированный под кожу, препарат попадает непосредственно в головной или спинной мозг . Интратекальный путь введения может быть полезным против лимфомы и лейкемии . Подготовка химиотерапии должна быть выполнена в лаборатории, квалифицированным персоналом и с защитой от контакта с препаратом. Цикл химиотерапии , продолжительность которого может варьироваться от одного до нескольких дней подряд, будет повторяться с промежутком в несколько недель , чтобы дать время здоровым клеткам – также страдающим от лекарств – оправиться. Классификация противоопухолевых лекарств Категория химиотерапевтических противоопухолевых лекарств весьма неоднородна, как по химической структуре, так и по механизму действия, но именно на основании последнего обычно классифицируют препараты. Понимание того, как они действуют, позволяет онкологу определить, какие препараты лучше всего работают против конкретной опухоли, в какой дозировке и время приема, а также прогнозировать негативные последствия. Принимая во внимание этот критерий, мы можем разделить противоопухолевые препараты на : Цитотоксические препараты . Они способны влиять на жизненный цикл клеток, подавляя способность к росту, пролиферации и выживанию. Препараты направленного действия . Вещества, которые избирательно действуют на клетки организма. Традиционные цитотоксические лекарства Они включает весь ряд классических противоопухолевых лекарств, которые влияют на клеточный цикл : ряд этапов развития, через которые проходят здоровые и раковые клетки. Цитотоксические лекарства действуют на клетки в пролиферативной фазе , которые представляют только часть раковых клеток. Так как в очагах поражения присутствуют миллиарды клеток, а цитотоксические препараты убивают меньше 99%, очень важно вводить эти препараты в несколько циклов, чтобы удалить как можно больше клеток . Цитотоксические препараты , именно из-за механизма их действия, не в состоянии различать раковые и здоровые клетки . Поэтому важно чередовать химиотерапию с периодами восстановления, чтобы не повредить чрезмерно здоровые ткани. В отношении клеточного цикла цитотоксические препараты можно классифицировать на: нефазные лекарства , которые могут влиять на любой момент цикла развития клетки (эффект зависит от дозы); фазозависимые препараты , они влияют на определенные этапы. В этом случае ответ не является дозозависимым. Алкилирующие цитотоксические агенты Особенностью этих препаратов является связывание с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками, повреждая их ; таким образом, не только предотвращается рост и размножение клеток, но и запускается процесс «самоуничтожения» (апоптоз ). Препараты алкилирующего типа подразделяются на шесть групп , взависимости от структуры и целей применения: Препараты алкилирующего Азотистый иприт : один старейших противоопухолевых препаратов, который начали использовать ещё в 40 годах прошлого века. Используются в лечении лимфомы, лейкемии и некоторых твердых опухолей (молочной железы, яичника, шейки матки, яичек и легких). Мехлорэтамин . Основатель целой группы очень реактивных цитотоксических препаратов, но был вытеснен более удобными в обращении лекарствами. Используется при лечении кожной Т-клеточной лимфомы (местно) и в лечении лимфомы Ходжкина, в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном. Циклофосфамид . При пероральном или внутривенном введении циклофосфамид преобразуется в печеночные метаболиты, которые в опухолевых клетках высвобождают фосфорамид (истинный алкилирующий препарат) и акролеин. Циклофосфамид используется в терапии рака молочной железы, лимфом и хронического лимфолейкоза. Ифосфамид . Аналог циклофосфамида используемый в лечении рака зародышевых клеток яичек и сарком. Мелфалан . Имеет фармакологический профиль, подобный мехлорэтамину, по сравнению с которым менее токсичен. Используется при множественной миеломе в комбинации с другими препаратами и при опухолях молочной железы и яичников. Хлорамбуцил . Используется в лечении ХЛЛ и макроглобулинемии . Этиленимины и метилмеламин : используются в терапии некоторых твердых опухолей (яичников, молочной железы и мочевого пузыря). Альтретамин . Используется как паллиатив при затяжной или резистентной к цисплатину опухоли яичников. Тиотепа . В настоящее время используется при выскодозовой терапии, в частности, опухолей яичников, молочной железы и мочевого пузыря, в одиночку или в комбинации с другими препаратами. Производные метилгидразина . Используется только прокарбазин , который преобразуется в особу активную форму, попав в печень. Поскольку обладает сильной мутагенной и канцерогенной способностью, его использование ограничено лимфомой Ходжкина, в сочетании с меклометамином, винкристином и преднизоном. Алкилсульфонаты . Бусульфан используется при хроническом миелоидном лейкозе с целью снизить количество белых кровяных клеток. Нитрозомовая кислота : благодаря своим структурным особенностям, эти препараты проникают через гематоэнцефалический барьер и накапливаются в нервной системе, что делает их важными для лечения опухолей головного мозга . Кармустин . Используется в лечении злокачественных глиом, в одиночку или в комбинации с другими препаратами. Стрептозоцин . Это антибиотик с алкилирующими свойствами, одобрен для лечения рака поджелудочной железы, так как имеет тенденцию накапливаться в бета-клетках поджелудочной железы. Триазены : находят применение в лечении меланом , а также лимфомы Ходжкина и злокачественной глиомы. Дакарбазин . После активации в печени, в состоянии действовать на лимфомы Ходжкина и, в меньшей степени, на меланому и саркому. Темозоломид . Препарат показал существенное влияние на злокачественные глиомы в комбинации с лучевой терапией. Цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин – противоопухолевые препараты широкого спектра действия. Механизм действия подобен алкилирующим препаратам: проникнув в клетки, они гидратируются и приобретают сильно реактивный вид – связываются с одной или с обеими нитями ДНК; в результате блокируются процессы дублирования и транскрипции нуклеиновой кислоты, возникают ошибки в синтезе белка, и включается механизм, который приводит к апоптозу клетки . Платиновые координационные комплексы Цисплатин является родоначальником группы, с успехом используется при опухолях яичек и яичников. В комбинации с другими препаратами приводит к полной ремиссии у значительной части пациентов. Кроме того, повышает чувствительность различных опухолей (легких, пищевода, головы и шеи) к лучевой терапии, увеличивая шансы на успех. Карбоплатин . Используется у пациентов с плохой переносимостью к цисплатину в лечении рака яичников и легких. Карбоплатин вводится внутривенно один раз в две недели, и доза регулируется в зависимости от влияния на функции почек. Оксалиплатин . Препарат с узким спектром действия, рекомендован для терапии рака толстой и прямой кишки, в комбинации с фторурацилом. Антиметаболиты Антиметаболиты блокируют клетки в S-фазе, то есть репликацию ДНК, подменяя базовые субстраты синтеза этой нуклеиновой кислоты. Можем классифицировать их на две основные группы: Аналоги фолиевой кислоты или антифоны . Препараты имеют структуру, очень похожую на фолиевую кислоту (витамин B9), необходимый для синтеза нуклеотида TMP (тимидин-5-монофосфат или тимидилат) и, следовательно, ДНК. Неотличимые от фолиевой кислоты, аналоги преобразуются в токсические метаболиты, которые блокируют синтетаз тимидилата и, следовательно, дублирование генетического материала. Клетки перестают работать и развивается апоптоз. Аналоги азотистых оснований . Азотистые основания являются фундаментальными для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Аналоги приводят к синтезу аберрантных нуклеотидов, которые блокируют репликацию генетического материала, его транскрипцию (передачу генетической информации от ДНК к РНК) и синтез белков, что является основой выживания клетки. Антиметаболиты Аналоги фолиевой кислоты : препараты с широким спектром действия, которые используются как при лечении твердых опухолей, так и жидких (рак крови). Метотрексат . Вводят с лейковорином, который снижает токсичность тетотрексата для нормальных клеток. Пеметрексед . FDA одобряет его использование в качестве второго выбора при мезотелиоме, хотя также используется при мелкоклеточном раке легких . Аналоги азотистых оснований : они дополнительно делятся на аналоги пиримидинов , эффективных против твердых опухолей, и аналоги пуринов , активных против жидких опухолей. Аналоги пиримидинов : Фторурацил . Используется при метастатической карциономе толстой кишки, желудка и молочной железы. Препарат часто ассоциируется с циклофосфамидом и метотрексатом (рак молочной железы), цисплатино (для опухолей головы и шеи) и иринотеканом (рак толстой кишки), которые увеличивают шансы на успех терапии. Флоксуридин . При внутривенном введении флоксуридин находит применение при лечении метастатического рака толстой кишки или после резекции метастазов в печень. Капецитабин . Одобрен для лечения устойчивых опухолей молочной железы и метастатического рака толстой и прямой кишки, когда предпочтительнее использовать аналог пиримидина в качестве монотерапии. Ситарабин . Это препарат выбора для лечения острого миелоидного лейкова. Азацитидин . Препарат одобрен при лечении миелодисплазии, эффективен благодаря антилейкемическому действию и дифференциации стволовых клеток костного мозга. Гемцитабин . Используется для лечения твердых опухолей, таких как метастатический рак поджелудочной железы, легких, яичников, мочевого пузыря, пищевода, головы и шеи. Аналоги пуринов : Меркаптопурин и тиогуанин . Используются при различных формах лейкемии в сочетании с аллопуринолом, который снижает токсичность. Флударабин фосфата . Препарат эффективен при хроническом лимфолейкозе и лимфомах с низкой степенью злокачественности. Кладрибин . Показан при волосатоклеточным лейкозе, при хроническом лимфолейкозе и лимфомах с низкой степенью злокачественности. Пентостатин . Эффективен при различных формах лейкемии. Гидроксимочевина Гидроксимочевина затрудняет получение дезоксинуклеотидов (единиц ДНК) из рибонуклеотидов (единиц РНК), катализируемых ферментами рибонуклеотид дифосфатредуктазы. Препарат используется в комбинации с лучевой терапией или с другими химиотерапевтическими средствами . L-аспарагин L-аспарагин – это фермент, который расщепляет аспарагин (заменимая аминокислота) до аммиака и аспарагиновой кислоты, использование которых основано на том факте, что раковые клетки поглощают аминокислоты из крови, поскольку не в состоянии производить собственные. L-аспарагин, таким образом, лишает эти клетки основного компонента для синтеза белков , блокируя их в фазе G1. Противоопухолевые антибиотики Являются антибиотиками природного происхождения, которые – из-за выраженной токсичности – не могут использоваться в качестве бактерицидных средств . За исключением блеомицина, который активен в зависимости от стадии роста, все остальные имеют действие, независимо от рассматриваемой стадии. Противоопухолевые антибиотики Блеомицин (A2 и B2) . Вырабатываемый стрептококками, блеомицин повреждает ДНК через механизм, который включает образование свободных радикалов (окислительный стресс). Раковые клетки блокируются в фазе G2 с серьезными хромосомными изменениями. Используется в лечении плоскоклеточного рака шейки матки, лимфомы Ходжкина и рака зародышевых клеток яичек. Дактиномицин . Препарат, продуцируемый Streptomyces parvulus, способен интеркалировать двойную спираль и взаимодействовать с парой цитозин-гуанин; это ведёт к деформации конструкции, что предотвращает дублирование и транскрипцию ДНК, а также ферментативную фрагментацию нитей. Препарат способен вылечить опухоль Вильмса у детей и рабдомиосаркому, когда используется в сочетании с лучевой терапией, хирургией или другими препаратами (винкристин, циклофосфамид). Антрациклины : Эти лекарства также получают от рода Streptomyces. Они повреждают генетический материал через окислительный стресс (например, блеомицин), деформацию двойной спирали и её фрагментацию (как дактиномицин). Относятся к числу противоопухолевых препаратов, которые могут быть использованы как для лечения твердых опухолей (доксорубицин), так и жидких опухолей (даунорубицин). Даунорубицин . Используется при остром миелоидном лейкозе, полезен также в лечении саркомы Капоши. Доксорубицин . Очень эффективен в лечении злокачественной лимфомы и различных твердых опухолей (рака молочной железы и легких). Вальрубицин . Новый аналог доксорубицина, одобрен для лечения рака мочевого пузыря у пациентов, для которых удаление мочевого пузыря слишком рискованно. Ингибиторы топоизомераз Производные камптотецина и подофиллотоксина – останавливают клеточное развитие в S-фазе, путём ингибирования топоизомеразы 1 и 2 (основные ферменты репликации, транскрипции и репарации ДНК). Связанная с ДНК топоизомераза разрезает одну из двух нитей так, что вторая может пройти через место разрыва. Как только это произойдет, фермент устраняет разрыв и отрывается от нуклеиновой кислоты, позволяя реплицировать две нити отдельно. Вышеперечисленные препараты связываются с ферментом, не давая восстановить нить, и как следствие – накопление фрагментов ДНК и последующую гибель клеток . Ингибиторы топоизомераз Производные камптотецина – применяются в лечении твердых опухолей: Топотекан . Используется при мелкоклеточном раке легких и раке яичников. Иринотекан . Препарат первого выбора против прогрессирующего рака толстой или прямой кишки. Используется самостоятельно (в случае устойчивости к фторурацилу) или в связке с антиметаболитами пиримидинов (у пациентов, которые ещё не подвергались химиотерапии). Производные подофиллотоксина – используются при лимфомах, лейкемии и некоторых твердых опухоляз: Этопозид . Используется в терапии опухолей яичка в комбинации с блеомицином и цисплатином, и при мелкоклеточном раке легких в сочетании с цисплатином и ифосфамидом; также эффективен при лимфоме Ходжкина и саркоме Капоши. Тенипозид . Вместе с цитарабином используется в случае острого лимфобластного лейкоза у детей и при некоторых опухолях мозга (глиобластома и нейробластома). Лекарства последнего поколения – целевая терапия рака Здесь мы опишем самые современные противораковые препараты, которые влияют на клетки, имеющие особые характеристики : аномальная экспрессия некоторых генов, низкая степень дифференцировки, наличие антигенов или изменений гормональной секреции. Целевая противопухолевая терапия Модуляторы биологической реакции : положительно влияют на реакцию организма против опухоли – прямым путём (дифференцирующие агент) или косвенно (иммунотерапия). Дифференцирующие агенты : способствуют дифференциации незрелых клеток, изобилующих в опухоли; среди них следует отметить третиноин , производный витамина А. Используется в качестве монотерапии и вызывает полное затихание острого промиелоцитарного лейкоза. Иммунотерапия стимулирует иммунную защиту организма хозяина против опухол. Иммунотоксические . Денилейкин дифтитокс получают путём рекомбинации генов IL-2 и дифтерийным токсином. Одобрен в случае лечения кожной лимфомы T-клеток. Вакцины , такие как Provenge®, утвержденная в 2010 году FDA для профилактики рака простаты. Ингибиторы тирозинкиназы : действуют на клетки с измененными тирозинкиназами, вызывая клеточную пролиферацию. Иматиниба . Даёт заметные преимущества при хроническом миелоидном лейкозе, при миеломоноцитарном хроническом лейкозе и в случае стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Гефитиниб . Активен против мелкоклеточного рака легких. Сорафениб . Используется в лечении неоперабельной карциномы печени. Гормональные препараты : модулируют выработку половых гормонов, участвующих в генезисе некоторых злокачественных новообразований. Антиандрогены . Используются при метастатическом раке простаты, могут блокировать рецепторы андрогенов (бикалутамид, флутамид) или сокращать производство этих гормонов (агонисты и антагонисты GnRH). Антиэстрогены . Активны против рака молочной железы, модулируют/блокируют активацию рецепторов эстрогена (тамоксифен/фолвестрант) или подавляют продукцию эстрогенов. Бисфосфонаты : лекарства, обычно используемые при лечении остеопороза , поскольку противодействуют разрушению костной ткани, опосредованного остеокластами. Было показано, что различные бисфосфонаты золедроновой кислоты активны против костных опухолей. Побочные эффекты противоопухолевой терапии Для полноты картины о химиотерапии, мы не можем не поговорить о побочных реакциях, связанных с терапией. Они чрезвычайно разнообразны в зависимости от особенностей пациента и применяемого лекарства: как мы уже упоминали, риск побочных эффектов выше в случае цитотоксических препаратов, которые мало избирательны и имеют продленные сроки приема. Большая часть из этих реакций обусловлена токсичным действием на ткани, такие как костный мозг и эпителий . Стоматит . Антиметаболиты и антибиотики могут вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта, вызывая появление жжения, покраснение, иногда небольших язв. Это характерная картина стоматита , появляется через 4-5 дней и может длиться до трёх недель, срок, в течение которого пациент должен особо тщательно следить за гигиеной полости рта (использование мягкой щетины и зубной нити) и потреблять свежие продукты, не вызывающие раздражение. Потеря вкуса и обоняния из-за повреждений вкусовых и обонятельных рецепторов. Эти симптомы могут появиться уже после первого приема и сохраняются на протяжении всей терапии. Тошнота и рвота . Почти все из противоопухолевых препаратов имеют этот побочный эффект, так как раздражают слизистую оболочку желудка или стимулируют центры рвоты, расположенные в продолговатом мозге. Они могут появиться уже через несколько минут после начала терапии (острые симптомы), либо через несколько дней (симптомы задержки), иногда даже до начала химиотерапии у тревожных людей (опережающие симптомы); в любом случае, исчезают в течение двух дней. Противорвотные средства назначают в комбинации с противоопухолевыми препаратами, чтобы предотвратить эти эффекты. Понос или запор . Изменения в кишечном транзите могут появляться в результате использования некоторых антиметаболитов и противоопухолевых антибиотиков, которые раздражают слизистую оболочку кишечника. Помимо правильного питания, следует применять антидиарейные или слабительные средства. Алопеция и ломкость ногтей . Различные препараты, в том числе циклофосфамид, дакарбазин, винбластин, таксаны и эпиподофиллотоксины, могут оказывать токсические эффекты на уровне прорастающего слоя ногтей и волос, делая их ломкими и склонными к выпадению. Алопеция появляется после одной/двух недель химиотерапи и является обратимой. Дерматоз . Сухость и кожные заболевания, может также появиться гиперпигментация и эритема в случае фотосенсибилизирующих препаратов (блеомицин, бусульфан, метотрексат). В этих случаях необходимо использовать кремы с высоким фактором защиты, мягкие моющие средства и увлажняющие и успокаивающие. Миелодепрессия . Токсичность для костного мозга является общей для всех противоопухолевых препаратов, хотя эффекты более выраженным в случае алкилирующих агентов: эти препараты снижают количество белых кровяных телец уже через 6 дней, а время восстановления составляет две/три недели. Разрушение стволовых клеток костного мозга может проявляться лейкопенией (снижение лейкоцитов), анемия (снижение эритроцитов в крови) и тромбоцитопения (снижение тромбоцитов). Лихорадка . Появляется, как следствие лейкопении, которая повышает восприимчивость организма к инфекциям; если температура тела превышает 38°C и сопровождается ознобом и/или поносом, кашлем, болью в области ввода катетера, нарушениями мочеиспускания, необходимо вызвать врача. Усталость . Общий симптом для всех онкологических больных, усталость может быть связана с действием самого препарата, уменьшением числа красных кровяных телец или просто психологическим фактором. Кровотечение . Снижение тромбоцитов, циркулирующих в крови, приводит к разжижению крови, увеличивая предрасположенность к кровотечениям. В случае внезапного кровотечения, длящегося более десяти минут, крови в кале, в моче или рвоты с кровью , наличии петехий на пальцах рук и ног, – необходимо обратиться к врачу. Кардиомиопатии . Сердечная токсичность типична для препаратов антрациклинового ряда, которые повреждают миокарда через механизм образования свободных радикалов и активации апоптоза. Уже в острой стадии заболевания могут наблюдаться обратимые аритмии, в то время как длительное введение приводит к сердечной недостаточности с уровнем смертности в 50%. Нефротоксичность и уротоксичность . Цисплатин и ифосфамид особенно токсичны для почек, так как повреждают его функциональные единицы (нефроны), что приводит к почечной недостаточности у 30-33% пациентов; циклофосфамид имеет выраженную токсичность на уровне мочевого пузыря, вызывая геморрагический цистит (воспаление слизистой оболочки с потерей крови). Эти эффекты могут быть предотвращены хорошей гидратацией (вливание физиологического раствора до, во время и после лечения), при одновременном назначении местных препаратов, которые нейтрализует токсические метаболиты ифосфамида и циклофосфамида. Вторичные лейкозы . Кажется парадоксальным, но некоторые антибластические препараты (особенно, прокарбазин и темозоломид) вызывают опухоли. У 5% пациентов в течение четырех лет может появиться лейкоз, которому предшествую изменения костного мозга. Это связано с тем, что лекарства почти незаметно изменяют ДНК и ошибка сохраняется при репликации. Информация, содержащаяся в данном документе, представлены только для ознакомления и не заменяет отношений между врачом и пациентом.